西湖云谷智药创始人、西湖大学PI马丽佳 

马丽佳将人类基因组研究比作一个孩子从“认字”到“写作文”的过程。她解释道：“如果我们把人的DNA比作一本书籍，那功能基因组学就是读懂句子和段落的阶段，而基因编辑与治疗则像是写作文，是我们改造基因组的过程。”

2018年马丽佳回国加入西湖大学，建立功能基因组学实验室。

在西湖大学，她延续了博士后时期的工作，将功能基因组学作为实验室的基石。然而，她的视野并未局限于发表论文。她敏锐地意识到，实验室所专注的“技术开发类工作”，“本身就是更加偏向应用这一端的学科”。在她看来，从科研走向创业，并非偶然，而是伴随着“人类对基因组认知过程的自然延伸”。

她希望将技术从实验室推向现实世界，“用到医学里面去，治病救人。如果我们是最理解这项技术的人，那我们就有责任去完成从零到一、甚至一到十的转化。”

正是这种“责任与热忱”，推动她于2021年初创立西湖云谷智药。

但这个新生的实体应该驶向哪个具体的赛道？马丽佳和她的团队做出了一个战略性的聚焦：基因细胞治疗。这一选择的背后，是她对全球医药创新格局的冷静分析和前瞻性判断：大约在五年多以前，大家就已经意识到，中外在基因细胞治疗这个赛道其实是差不多同一时间起步的。

“这意味着，在这个充满潜力的前沿领域，中国并没有像在传统制药领域中那样面临与国际同行的巨大代际差，而是有非常大的机会，凭借我们的知识和人才的积累，凭借国内强大的资源储备，能够做出真正的创新和反超。”马丽佳分析称。

在确定了基因细胞治疗这个宏大舞台后，西湖云谷智药需要找到自己的第一个突破口。马丽佳描述了团队当时所使用的精准决策框架：首先哪些是最重要的问题；其次，擅长解决哪些重要问题；第三，真正很热心想去做的事情。

基于“行业真痛点、团队核心能力、内在热情”这三层考虑，答案不言自明。彼时，整个基因细胞治疗领域对行业最大瓶颈已形成“绝对共识”——递送问题。因此，西湖云谷智药自创立之初，便精准锁定“递送”这一卡脖子难题作为战略靶点。

在明确了以“递送”为核心攻坚方向后，马丽佳和她的团队需要选择一个具体的载体技术。在众多的病毒和非病毒载体中，他们最终将目光投向了腺相关病毒（AAV）。这并不是一个随意的选择，而是基于对技术成熟度、临床验证情况以及改进空间的综合权衡。

马丽佳指出，AAV是FDA批准药物最多、应用最广的体内基因治疗载体。这也意味着，AAV作为一种递送工具，其安全性和基本有效性已经在临床上得到了一定程度的验证，并非一个完全未知的领域。

与此同时，马丽佳也清醒地认识到AAV当前面临的挑战和质疑，但她认为这些是一个技术或疗法从开发到成熟再到最终被广泛接受的必经过程。“我们要以一种发展的眼光看待这些挑战，视其为技术成熟路上的必然阵痛，而非否定其潜力的终极判决。”

为此，马丽佳举了一个极具说服力的例子——诺华公司上市的药物Zolgensma，是全球首个治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的AAV基因治疗药物，通过单次静脉注射递送SMN1基因功能副本跨过血脑屏障进入中枢神经系统。这个药物证明了AAV载体有解决未满足临床需求的能力，但存在“肝毒性高、靶向性差”问题。

“当它把1份药物成功地递送到小孩的中枢神经系统的时候，有300份的药物去了肝脏”。这个触目惊心的数字——“300份”，直观地揭示了天然AAV载体在靶向性上的巨大挑战：为了递送一份有效药物到病变部位，非靶向器官（如肝脏）需要承受三百份药物所带来的毒性风险和巨大的代谢负担。

“这证明了AAV可用，但也有巨大的改进空间。”马丽佳认为这也清晰地定义了西湖云谷智药需要解决的精确问题：大幅提升AAV的肝外靶向效率，同时最大限度地降低其脱靶效应。

马丽佳也强调，他们对AAV的改造并非从零开始。“我们站在前人的肩膀上。当我们进入这个领域时，已有好几款AAV药物上市，改造路径也已初步建立。我们不是最早做AAV载体进化的团队，也不是唯一用AI做进化的团队。”

西湖云谷智药的核心技术在于将AI深度整合于AAV载体设计。其底层逻辑是将复杂生物组件“序列化”——基因编辑系统的Cas9蛋白与gRNA，以及决定AAV靶向性的衣壳蛋白，本质上均可由核酸序列表示。这一归约奠定了利用AI处理与优化这些组件的基础。

光有可编码的序列还不够，还需要有能力获取这些序列所对应功能的海量、精准数据。马丽佳指出，二代测序是当前生物医药领域唯一能“便宜、精准、高通量”产生高质量数据的技术。当“组件可序列化”与“功能可高通量读取”两个条件同时满足，便构成了AI辅助研发的闭环逻辑：训练模型学习序列与功能的映射关系。这正是西湖云谷的独特路径——其AI优化的对象并非小分子，而是基因编辑器、gRNA、AAV衣壳等生命“程序”本身，实现的是对生命软件的底层“编程”与“调试”。

该路径成效显见于数据。马丽佳及其团队在2023年开发出的TCE001载体与野生型AAV相比，对T细胞亲和力提升百倍，在小鼠与非人灵长类动物中，肝脏病毒累积量降至1/100至1/1000。面对突破性数据，团队首要是“重复验证”，继而通过冷冻电镜结构解析与功能实验，将“黑箱”优化转为“机制确证”，从兴奋步入笃定。

马丽佳将AI训练喻为“育人过程”：从单目标起步，逐步叠加多目标。例如，AAV载体进化初始仅要求跨血脑屏障，继而加入“避免肝脏富集”，再引入“保持包装效率”等生产相关属性。这种渐进式训练策略，确保载体兼具功能优异与产业化可行。

在公众的认知里，西湖云谷智药或许是伴随着In Vivo CAR-T概念火热而声名渐起。近一年来In Vivo CAR-T随着几起收购而备受关注，2025年3月，阿斯利康以10亿美元收购EsoBiotech；2025年6月底，艾伯维以高达21亿美元的现金收购Capstan Therapeutics，Inc.；2025年8月，吉利德旗下Kite宣布，以3.5亿美元现金对价收购In Vivo CAR-T疗法公司Interius；2025年10月，BMS又宣布将以15亿美元现金收购私营生物技术公司Orbital Therapeutics。

然而，马丽佳澄清了一个重要的战略顺序：体内CAR-T并非是他们预设的终极目标，而是其核心平台技术——AAV载体创新——水到渠成的一个应用出口。

“事实上在我们团队里面，体内CAR-T项目是一个发生的比较靠后的事件。”马丽佳坦言，他们最初的核心是AAV创新，靶向T细胞只是我们战略地图中的一个方向。直到他们开发出TCE001，才开始思考：这个载体能做什么？

马丽佳回忆，体内CAR-T的构想萌生于约两年前，其契机是团队成功开发出能高效靶向T细胞且肝毒性显著降低的AAV载体TCE001。在拥有了这一“精准导弹”后，她们开始探索其最佳应用场景。基于CAR-T疗法已在体外证明其巨大价值，但存在制备复杂、成本高昂的核心痛点，一个颠覆性的构想应运而生：利用已获验证的科学与临床基础，将CAR的递送由复杂的体外流程转为简洁的体内过程，实现疗法范式的根本变革。

然而，任何颠覆性构想诞生之初，常伴随质疑。马丽佳坦言，团队在2023年下半年提出体内CAR-T设想时，即便对载体本身充满信心，该想法仍被视为“天马行空”，甚至在内部也面临质疑。所幸开放的团队文化容许大胆尝试，而初步实验获得的良好结果，为这一路径提供了最初的支持。

真正的“出圈”考验发生在国际学术舞台。2024年5月，马丽佳带着两个成果——可穿透血脑屏障的AAV-BBB001和用于体内CAR-T的AAV-TCE001——参加了美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会分别做口头报告。她原本的预期是，更具颠覆性的AAV体内CAR-T工作会引起巨大轰动，而BBB001虽优但属国际同行均在探索的范畴。

然而现实截然相反：BBB001备受关注，而体内CAR-T的报告被安排在会议末场，听众稀少，反响平淡，仅止于礼貌性的“听起来不错”。这次经历让她深刻认识到，真正的创新并非在诞生之初就能获得喝彩。

不过，在年会上，马丽佳及其团队也获得了意外的收获：AAV领域资深学者高光坪教授在听取报告后，对他们的工作给予了高度认可与精神鼓励，这是第一份重要的外部肯定。随后，团队将两项研究整理成论文，分别投递给领域内顶级期刊（因尚未发表未具名），目前均已进入修改阶段。

对此，马丽佳特别指出，这些认可对于她这个基因细胞治疗领域的新团队而言极为不易。这两件于2024年年中相继发生的事，极大地坚定了团队的信念，证明其选择的AAV体内CAR-T技术路线很可能是正确的。

至2025年ASGCT会议时，市场风向已明显转变，体内CAR-T成为热议焦点。马丽佳观察到，当时行业内的重大并购交易集中于慢病毒与LNP载体的体内CAR-T技术，尚无MNC（全球顶级药企）明确支持AAV路线。她分析，这恰恰反映了AAV路径的独特与前瞻——当时业内鲜少有人认为AAV可以做出体内CAR-T递送载体。正因如此，当她在国内CSGCT等大会上介绍AAV方案时，也让国内更多的同行首次知晓AAV亦能用于体内CAR-T。CSGCT大会嘉宾斯坦福大学教授Mark A. Kay听完演讲后也对这个创新项目做出了非常高的评价。

随着成果披露，西湖云谷智药开始进入MNC的视野。马丽佳指出，MNC日益关注中国的原始创新，加大了在华项目搜寻力度。一个标志性事件是，公司意外获得了主要聚焦代谢疾病领域的诺和诺德公司所颁发的“星起点”创新之星奖。她坦言对获奖有些惊讶，因其与诺和诺德的主航道并不直接相关。但是，这表明西湖云谷智药AAV平台技术的突破性价值跨越了疾病领域的界限，获得基于创新本质的广泛认可。

回顾从被质疑到被认可的历程，马丽佳总结道，原始创新必然经历漫长周期：初期团队内部将信将疑，随着数据产出，内部首先坚定了研发方向；待潮流兴起，质疑焦点从“方向对错”转向“技术路线选择”；但最终，都还是要经过真刀真枪的临床验证。马丽佳也特别强调体内CAR-T在降低成本方面的巨大潜力，通过初步评估，其有望将治疗成本降至当前体外自体CAR-T疗法的约5%（二十分之一），这将极大提升药物可及性。

与此同时，马丽佳基于中国强大的CDMO能力和临床开发效率预测，未来一年左右将有更多体内CAR-T临床数据读出，推动行业形成对剂量、价格的共识。她甚至幽默地表示，愿以自身技术突破带动整个AAV产业链的发展，让CDMO的“罐子”重新拥有用武之地。

马丽佳将西湖云谷智药的核心气质归结为“解决真正的问题”。“我们没有做任何跟风或me-too的项目，所有方向都是原创的、有挑战的。”

她引用DeepSeek创始人梁文锋的观点，强调“给有潜力的人一个有挑战的问题，比什么都重要”。她的团队中，有从互联网大厂转行而来的AI总监，有学发育出身的CAR-T项目成员，也有大量本科生。“我们不看重你是否是业内专家，我们看重你的学习能力、热情和独特性。”

她给年轻一代的建议是：“打铁还需自身硬，找到适合自己的发展路径；其次，选择一个成长性强的平台，远比初始薪资重要。”她以自己在华大基因和西湖大学的经历为例，说明“跟随平台一起成长，所能获得的收益是完全不同的”。

“我们不怕从零开始，”她总结道，“只要你在解决真正重要的问题，路就会越走越宽。”