将改写教科书：科学家首次确认单一基因可独立引发精神疾病

据世界卫生组织（WHO）统计，2019年全球约有八分之一的人受精神心理障碍困扰，其中焦虑症和抑郁症最为常见。长期以来，科学界普遍认为精神疾病是由成千上万个基因的微小变异共同作用（多基因遗传）以及环境因素叠加的结果，缺乏单一明确的“致病元凶”，这使得精准治疗困难重重。

然而，近期发表在顶级期刊《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）上的一项重磅研究打破了这一认知。

（来源：Molecular Psychiatry）

来自莱比锡大学医学中心的Johannes R. Lemke教授团队及其国际合作者发现，GRIN2A 基因的特定变异可直接导致精神疾病，这是科学界首次确认单一基因可独立引发精神疾病。更令人振奋的是，研究团队还通过临床观察发现，补充一种名为L-丝氨酸（L-serine）的氨基酸可能为这类患者带来显著的症状改善，为精神疾病的精准治疗点亮了新的曙光。

精神疾病的成因一直是医学界最大的谜团之一。传统理论认为，精神分裂症、抑郁症等常见精神障碍属于典型的“复杂疾病”，其遗传基础建立在全基因组范围内成千上万个常见变异的累加效应之上，每一个变异只贡献极微小的风险。

虽然此前科学家也发现了一些罕见的基因变异（如拷贝数变异CNV）能显著增加患病风险，但这些变异通常会导致综合性的发育障碍，患者往往伴有严重的智力障碍、癫痫或身体畸形，精神症状只是其全身性表现的一部分。

这种“多基因致病”的理论虽然解释了大部分病例，但也给临床诊断和治疗带来了巨大的挑战。由于缺乏明确的分子靶点，现有的精神科药物大多是“盲打”，往往只能缓解症状，难以根治，且副作用明显。

长期以来，寻找能够独立导致“纯粹”精神疾病的单一基因，被认为是几乎不可能完成的任务。

GRIN2A 基因编码N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）的GluN2A亚基，该受体是大脑中负责神经信号传递的关键通道。此前，该基因的变异主要与儿童癫痫和语言障碍相关。然而，科学家们敏锐地注意到，在那张庞大的基因组图谱背后，似乎隐藏着这一基因与精神症状之间更深层的联系。如果能证实单一基因变异即足以导致精神疾病，不仅将改写教科书，更将为从分子机理层面开发精准药物打开突破口。

为了验证GRIN2A基因与精神疾病的直接联系，研究团队依托全球最大的GRIN疾病注册数据库，开展了一项大规模的国际多中心回顾性研究。他们系统调查了235名携带GRIN2A致病变异的患者，这是目前全球范围内该领域最大规模的队列研究。

研究团队将患者分为两组：一组携带导致蛋白质功能完全丧失的“无效变异”（GRIN2A null variants），另一组携带仅改变蛋白质结构的“错义变异”（GRIN2A missense variants）。通过严谨的统计学分析和与芬兰国家健康登记库（FinRegistry）中超过500万人的大数据进行对比，研究揭示了令人震惊的规律：

数据显示，携带GRIN2A无效变异的个体，其患精神疾病的风险是错义变异携带者的6.5倍。更重要的是，在排除了癫痫、智力障碍等因素的干扰后，GRIN2A无效变异与早发性精神分裂症、情绪障碍和焦虑障碍表现出极强的相关性。与普通人群相比，这些患者出现精神症状的时间要早得多，大多集中在儿童期或青春期，而非通常的成年期。

这其中最颠覆性的发现是，研究人员在队列中识别出了6名不伴有智力障碍的患者，其中2人甚至没有癫痫发作背景，仅表现出精神疾病症状（如精神分裂症或情绪障碍）。这意味着，GRIN2A基因的缺陷完全有能力“独立”诱发精神疾病。

此外，对于那些同时患有癫痫和精神疾病的患者，数据分析显示，近60%的病例中，精神症状是在癫痫停止发作之后才出现的，且两者的时间点高度相关。这一发现有力地反驳了“精神症状仅仅是癫痫发作的后遗症”这一传统观点，证实了GRIN2A缺陷本身就是导致大脑精神网络异常的根源。

这项研究的意义远不止于发现了一个致病基因，更在于它直接指向了潜在的治疗方案。由于GRIN2A无效变异导致了大脑中NMDA受体的数量减少和功能不足（谷氨酸信号传导缺陷），研究人员推测，通过补充能够激活NMDA受体的物质，或许可以补偿这一缺陷。

基于这一机制，研究团队尝试对4名患有GRIN2A相关精神障碍的患者使用了口服L-丝氨酸治疗。L-丝氨酸在体内可转化为D-丝氨酸，后者是NMDA受体强效的共激动剂。令人欣喜的是，所有接受治疗的患者均出现了明显的临床改善。

其中一名患者在接受治疗后，长期困扰他的幻觉完全消失；另一名患者的偏执症状得到缓解；还有患者的行为障碍得到了显著改善。这些真实的临床案例强烈提示，针对特定基因缺陷的“精准治疗”在精神病学领域不再是空谈。与传统的抗精神病药物阻断多巴胺受体不同，L-丝氨酸直接针对NMDA受体功能低下的病理机制进行修复，这是一种全新的“对因治疗”思路。

虽然目前的治疗数据仍基于小样本的观察性研究，但它为未来的临床试验奠定了坚实的理论基础。这一发现也提示临床医生，对于儿童或青少年期起病的精神疾病患者，尤其是伴有家族史或轻微神经发育异常的病例，进行基因检测可能具有重要的诊断和治疗价值。

GRIN2A基因作为首个被证实能直接导致精神疾病的单一基因，其发现标志着精神病学正在步入“基因组医学”的新时代。这不仅挑战了我们对精神疾病复杂成因的传统认知，更通过L-丝氨酸的成功试用，向我们展示了从基因诊断到机制治疗的精准医疗闭环。