全球约半数人口在其一生中至少会符合一种精神疾病的诊断标准，其中许多人同时符合多种疾病诊断。长期以来，精神病学依赖症状表现来区分不同疾病，但这种分类方式是否真正反映了疾病的生物学本质?
2025年12月10日，精神基因组学联盟(Psychiatric Genomics Consortium, PGC)在《自然》期刊发表的一项研究给出了答案。通过对超过105万名精神疾病患者及数百万健康对照者的遗传数据进行分析，研究团队绘制了迄今为止最全面的精神疾病遗传图谱。
（来源：Nature）
研究团队由科罗拉多大学博尔德分校的Andrew D. Grotzinger博士领衔，揭示了14种主要精神疾病的遗传变异聚类为五大类别，每类对应一组共同的遗传风险因子，这五大类别平均解释了约66%的单个疾病遗传变异。研究识别出238个与至少一个因子相关的多效性基因位点，并通过功能基因组学分析揭示了不同疾病簇的独特神经生物学特征。
研究资深作者、北卡罗来纳大学教堂山分校Jordan W. Smoller指出，这项工作为未来精神病学研究、治疗和分类学提供了重要启示:未来的精神疾病分类可能不再主要基于"患者说什么、做什么"，而是基于"哪些脑细胞出了问题、哪些基因通路失调"。
传统精神病学诊断手册将大多数精神疾病视为彼此独立的疾病类别。例如，抑郁症与焦虑症在《精神疾病诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual, DSM)中被列为不同疾病。然而，临床实践中一个显著现象挑战了这种分类:高度共病。
数十年的双生子和家系研究表明，精神疾病具有很高的遗传性，且临床观察发现不同疾病之间存在显著的共病现象。例如，既往研究显示，大多数被诊断为抑郁症的患者也会被诊断为广泛性焦虑障碍，反之亦然。这种高度共病现象提示，传统诊断边界可能并不反映疾病的生物学本质。
为揭示这一现象背后的遗传学基础，本研究整合了14种儿童期和成年期精神疾病的全基因组关联研究(Genome-Wide Association Study, GWAS)数据。相较于精神基因组学联盟此前的第二次跨疾病分析(CDG2)，平均病例数增加了约165%，为更精确的分析奠定了基础。
这14种疾病覆盖了精神疾病的主要类别:注意力缺陷多动障碍(ADHD)、神经性厌食症(AN)、自闭症谱系障碍(ASD)、双相情感障碍(BIP)、重度抑郁症(MD)、强迫症(OCD)、精神分裂症(SCZ)和抽动秽语综合征(TS)，以及新增的酒精使用障碍(AUD)、焦虑症(ANX)、创伤后应激障碍(PTSD)、尼古丁依赖(NIC)、阿片类物质使用障碍(OUD)和大麻使用障碍(CUD)。
图：14种精神疾病的全基因组关联研究数据（来源：Nature）
研究团队使用连锁不平衡评分回归(LDSC)估算全基因组遗传相关性，结果显示:这些疾病之间存在广泛的遗传重叠，特定疾病簇之间表现出尤为显著的高度遗传相关。
为进一步量化这种重叠程度，研究应用了双变量因果混合模型(MiXeR)，发现精神疾病之间的多基因重叠程度实际上超过了LDSC估算的水平。这意味着，疾病间共享的遗传信号主要反映了对各疾病具有一致效应方向的变异，而疾病间的遗传风险差异则由较少的、具有相反效应或独特效应的变异所驱动。
既然不同精神疾病之间存在如此广泛的遗传重叠，那么这种重叠呈现出怎样的模式?是否存在某种潜在的结构可以更好地解释这些疾病之间的关系?
研究核心创新在于应用基因组结构方程模型(Genomic SEM)对14种疾病的遗传重叠进行建模，识别出五个潜在基因组因子，每个因子代表一个共享遗传风险的维度。五因子模型对数据拟合良好(比较拟合指数CFI = 0.971)，这五大潜在基因组因子分别为:
·F1强迫性疾病因子，由神经性厌食症、强迫症定义，抽动秽语综合征和焦虑症也有较弱关联;
·F2精神分裂症-双相情感障碍因子，由精神分裂症和双相情感障碍定义;
·F3神经发育因子，由自闭症谱系障碍和注意力缺陷多动障碍定义，抽动秽语综合征也有较弱关联;
·F4内化障碍因子，由创伤后应激障碍、重度抑郁症和焦虑症定义;
·F5物质使用障碍因子，由阿片类、大麻、酒精和尼古丁依赖定义，注意力缺陷多动障碍也有一定关联。
在这五大因子中，内化障碍因子与物质使用障碍因子之间的遗传联系最为紧密，遗传相关性达到0.60。这意味着，携带抑郁、焦虑等内化障碍遗传风险的人，也更容易受到物质滥用问题的困扰。
图：精神疾病在基因组范围内的局部遗传相关性（来源：Nature）
分析显示，平均约66%的疾病遗传风险可以由这五大因子解释，换句话说，大部分遗传风险是在不同疾病间共享的。但也有例外，抽动秽语综合征最为"独特"，其87%的遗传变异无法用这五大因子解释，提示该疾病可能有特殊的遗传机制。
更引人注目的是，研究团队在这五大因子之上，发现了一个更高层次的一般精神病理因子(p-factor)，可以理解为"所有精神疾病的共同遗传基础"。这个因子与内化障碍关系最密切(关联强度为0.95)，与其他四个因子也有中等程度的关联(0.50-0.63)。
这些遗传因子不仅影响精神疾病，还与日常生活中的多种特征相关。研究团队将五大因子与31种复杂性状进行了对比分析，发现了一些有趣的关联模式:
内化障碍因子和物质使用障碍因子都与较低的家庭收入有关(相关性分别为-0.40和-0.41)，也与儿童智力水平降低相关(相关性分别为-0.27和-0.40)。这提示，遗传易感性可能通过影响认知能力进而影响社会经济地位。
精神分裂症-双相情感障碍因子与物质使用障碍因子则显示出另一个特点:它们与风险承受倾向呈正相关(相关性分别为0.31和0.38)，这或许可以部分解释为什么这些疾病患者有时会表现出冲动行为。
最引人注目的是，一般精神病理因子与多种心理脆弱性特征高度相关，包括压力敏感性(0.50)、神经质(0.64)、自残(0.74)和自杀企图(0.87)。这表明，存在一种普遍的精神脆弱性，可能是多种精神疾病的共同"土壤"。
正如研究合著者Andrew Grotzinger所指出的:"许多看似独立的疾病最终比它们独特的地方有更多重叠之处，这应该给患者带来希望。当你给某人贴上五个不同的标签而不是一个标签时，你能看到他们脸上的绝望。"
识别出五大遗传因子只是第一步。更关键的问题是:这些遗传因子在生物学层面究竟如何发挥作用?它们影响哪些基因?这些基因又在大脑的哪些细胞中表达?
为回答这些问题，研究团队在人类基因组的1,093个独立区域中进行了细致扫描。结果发现，某些基因区域成为多种疾病的"共同热点"。例如，11号染色体上的一个关键区域同时影响8种不同的精神疾病，这个区域包含与大脑多巴胺信号传导相关的基因簇，多巴胺正是调控情绪、动机和奖赏感受的关键化学物质。
通过全基因组扫描，研究识别出238个与精神疾病风险相关的基因位点，其中27个是"通用型"，影响两种或更多类型的疾病。这些发现新增了48个此前未知的风险位点，其中10个是完全的新发现，为理解精神疾病的生物学本质打开了新窗口。
更深入的分析揭示了不同精神疾病类别背后的细胞生物学差异。通过分析这些风险基因在大脑不同细胞类型中的表达模式，研究团队发现:
精神分裂症和双相情感障碍主要与"信号发送细胞"有关。相关基因主要在大脑的兴奋性神经元中高度表达，特别是负责处理现实感知的脑区。这就像是负责传递信息的"发报员"出了问题，导致对现实的感知和判断出现偏差。
抑郁、焦虑等内化障碍则更多涉及"支持保障细胞"。相关基因在少突胶质细胞等神经胶质细胞中高度表达，这些细胞负责为神经元提供营养和绝缘保护。这就像是大脑的"基础设施"出现了问题，而非信号传递本身。
物质使用障碍则显示出高度针对性。酒精依赖与代谢酒精的酶基因相关，尼古丁依赖与烟碱受体基因相关，体现出明显的"物质特异性"生物学机制。
此外，研究发现，几乎所有风险基因在胎儿大脑发育期间表达最为活跃。这一发现意味着，精神疾病的生物学"种子"可能早在出生前就已埋下，强调了孕期保健和早期干预的重要性。
这些发现正在推动精神病学发生根本性转变。传统上，精神科医生依据患者的症状表现来诊断——是否感到悲伤(抑郁症)、是否过度担忧(焦虑症)、是否出现幻觉(精神分裂症)。但这种分类方式忽视了一个关键事实:不同症状背后可能有相同的生物学根源，相同症状背后也可能有不同的生物学机制。
基于上述发现，精神疾病的诊断和治疗正面临深刻变革。
本研究对精神疾病的分类方式具有深远影响，推动该领域向基于细胞生物学而非症状观察的分类体系转变。杜克大学临床心理学家Terrie Moffitt指出，这挑战了世界各地精神病学家使用的诊断手册中的历史诊断边界，并表明多种疾病同时高患病率并非巧合，而是反映了共享的潜在生物学基础。
这种新框架带来实际的临床应用价值。临床医生可以帮助患有一种疾病的人发展技能以预防另一种疾病的发展，例如通过强调压力管理。这些发现也可能帮助研究人员寻找针对多种疾病的治疗方法——某些药物干预已被证明对一系列疾病有效(如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)，未来工作可以基于这些发现识别针对共享因子的新型或重新用途的治疗方法。
研究也揭示了精神疾病遗传变异与正常范围性状的重叠，且并非所有关系都是负面的。例如，精神分裂症-双相情感障碍因子与教育程度的非认知成分呈正相关，意味着与精神病风险增加相关的遗传变异也可能促进创造力、坚持性和其他有利于学术成功的特质。
这种观点将精神疾病重新定义为自然变异与环境压力的不幸交汇，而非有缺陷的生物学。精神疾病往往出现在遗传变异连续体的极端情况，当某些基因组合与生活经历以不利方式结合时。
这一观点对胚胎筛查等应用也具有直接意义。如果这些遗传因子反映的是既可能赋予优势也可能带来脆弱性的正常变异，针对高风险评分胚胎的选择可能在降低疾病风险的同时无意中减少了有价值的神经多样性。
研究也指出了当前的局限性和未来方向。分析主要限于欧洲样本，因为非欧洲遗传谱系的全基因组关联研究数据有限。跨谱系遗传相关性分析显示，某些疾病(如精神分裂症)的发现可能在不同谱系群体间泛化较好，而其他疾病(如创伤后应激障碍和重度抑郁症)的跨谱系相关性较低，表明未来需要更具谱系代表性的数据。
尽管当前样本规模已相当可观，统计功效分析显示，要识别出精神疾病的全部常见遗传变异，样本量需扩大至当前的数十至数百倍——从精神分裂症的约1200万到重度抑郁症的超过8000万参与者。
随着精神基因组学继续推进，从症状为基础的诊断向神经生物学驱动的分类体系的转变，有望为更精确的风险预测、更有效的治疗干预以及更好地理解精神疾病的本质铺平道路。该研究为认识到精神疾病易感性是自然连续体的一部分而非生物学缺陷，提供了坚实的遗传学基础。
渝公网安备 50011202502165号
