10万元，北京协和医院拟转化一项胰腺肿瘤疾病模型技术

日前，北京协和医院根据《北京协和医院促进科技成果转化管理办法》规定，拟对“胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤模型小鼠及其肿瘤细胞的制备方法和应用”科技成果转化信息进行公示。医院拟以专利申请权转让方式，将该技术成果转让予北京维通达生物科技有限公司，拟交易价格为人民币10万元。本次转化成果的完成人包括崔铭及其团队。

本次专利技术的受让方北京维通达生物科技有限公司，主营实验动物养殖与基因修饰动物模型研发，拥有显微注射系统、ABSL-2实验室等设施，在北京、河北、江苏设有实验动物基地。该公司在国家863计划支持下建立，专注于人类疾病动物模型研发，开发了NPG免疫缺陷小鼠、人源化免疫系统及肝脏重建模型，应用于肿瘤免疫治疗和HBV药物研究。其建立的ES细胞库覆盖约2000种打靶细胞系，技术平台包括肝细胞移植、造血细胞移植等。2024年抽检结果显示该公司提供的NPG小鼠和FRG大鼠均符合SPF级国家标准，分支机构覆盖中国台湾、日本、韩国等地。

本次拟转让的这项专利公开了胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤模型小鼠及其肿瘤细胞的制备方法和应用。具体提供了通过特定基因型亲本小鼠杂交构建KPPS小鼠，并利用诱导剂成功获得胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤模型小鼠的方法。该模型能完整模拟IPMN的病理进展过程，为深入研究其发生发展机制、进行药物筛选及开发新的治疗策略提供了至关重要的实验工具。

胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤，简称IPMN，是最常见的胰腺囊性肿瘤之一。它在医学上被界定为一种胰腺癌的前体病变，这意味着它本身具有发展为恶性胰腺癌的风险。这种肿瘤的典型病理特征，是在扩张的胰管内壁上生长出具有分支状结构的乳头状突起。这些突起内衬有肿瘤性的上皮细胞，这些细胞会大量产生并分泌黏蛋白。黏蛋白是一种黏液样物质，它可以积聚并充满被肿瘤占据的胰管管腔。

从分子层面看，IPMN的发生和发展伴随着一系列特定的基因突变。其中，KRAS、GNAS等基因的突变被认为是驱动肿瘤起始的早期事件。而随着病变从良性向恶性演进，则会进一步累积如TP53、CDKN2A等与恶变进展相关的基因突变。

为了深入理解这些基因突变如何导致疾病，科学家们依赖基因工程小鼠模型。这类模型通过在动物体内模拟人类的基因突变，能够在完整的生物系统及免疫微环境中，再现肿瘤从无到有的发生过程。

在众多的胰腺癌研究模型中，KPPC小鼠模型曾被广泛应用。它通过基因改造，同时携带了Kras致癌突变和Trp53抑癌基因的缺失。

然而，这个模型所使用的Cre工具（Pdx1-CreER）其表达并不局限于胰腺导管细胞，而是在多种胰腺细胞类型中都有活性。这种“泛化”的表达特性，导致模型产生的肿瘤并非特异性地起源于导管，因此难以精准模拟纯粹由导管细胞演化而来的IPMN及其相关的侵袭性癌。

为了建立更精确的模型，研究人员将目光投向了Sox9基因。该基因在成年小鼠的胰腺导管细胞中具有特异性表达的模式。利用Sox9启动子驱动CreER系统，就可以构建出专门对导管细胞进行基因操作的工具鼠。这为创建导管细胞起源的IPMN模型提供了关键的遗传学平台。但研究表明，仅仅在导管细胞中激活Kras致癌突变并不足以形成IPMN，说明需要其他遗传事件的协同作用。

例如，有研究尝试在诱导Kras突变的同时，在导管细胞中特异性敲除Brg1基因。这一方法成功诱导出了类似IPMN的癌前病变。然而，该模型的观察周期较短，相关研究仅追踪至小鼠6周龄，未能完整展现病变向晚期进展的全过程。

另一项研究则采用了在导管细胞中激活Kras突变并联合敲除Pten基因的策略。这一组合成功诱导出了IPMN样病变，并且最终能够发展为浸润性癌。但这一模型存在一个显著的缺陷，即肿瘤进展极其缓慢。小鼠需要生长到6至14个月的高龄时，才能观察到明显的肿瘤形成，这大大增加了研究的时间成本和资源消耗。

因此，开发一种能够快速、特异性模拟人类IPMN完整进展周期的动物模型，成为了该研究领域一个亟待解决的关键需求。

因此，针对上述研究瓶颈，即现有模型在细胞起源特异性与完整病理进程模拟效率上的不足，开发一种能够更快速、更精准地再现人类IPMN发生发展全过程的动物模型，显得尤为迫切。

该专利所构建的KPPS小鼠模型，其核心优势在于通过精密的遗传学设计，从根本上解决了现有IPMN模型在细胞靶向特异性与病理进程完整性上的不足。

该模型创新性地采用了Sox9-CreER工具鼠作为遗传操作的驱动引擎。Sox9基因启动子具有严格的胰腺导管细胞特异性，这意味着由其驱动的Cre重组酶表达仅局限于导管细胞，从而确保了后续的基因编辑事件精准地发生在目标细胞群体中，实现了对肿瘤细胞起源的严格控制，完美规避了以往使用泛胰腺Cre工具（如Pdx1-CreER）所导致的细胞类型混杂问题。

在遗传事件的组合上，该模型同步引入了在人类IPMN中最为关键的两种基因突变：激活的致癌基因KrasG12D与失活的抑癌基因Trp53。这两种突变通过巧妙的“条件性”基因打靶技术被预先设置在小鼠基因组中。

具体而言，突变的KrasG12D基因前被插入了一个由两侧loxP位点及其间的终止序列（LSL）组成的“开关”，使其在正常情况下处于沉默状态；同样，Trp53基因的关键片段也被两个loxP位点所“包裹”。当给予小鼠外源性诱导剂他莫昔芬时，由其激活的Cre重组酶会精准识别并切割这些loxP位点。

这一过程如同解除基因锁：它一方面移除了KrasG12D前的终止信号，使其开始持续表达，驱动细胞异常增殖；另一方面则剪切掉Trp53基因的关键片段，使其功能丧失，破坏了细胞的基因组稳定性监控机制。这两种在导管细胞内被同步触发的“双重打击”，强力且特异地启动了肿瘤发生程序。

这一设计带来了革命性的建模效率。实验数据表明，经他莫昔芬诱导后，KPPS小鼠在短短4周内即可稳定形成低级别IPMN病变。更重要的是，模型成功再现了从低级别IPMN到高级别IPMN，并最终进展为IPMN相关浸润性癌的完整、连续的病理发展过程，整个病程可在约24周内完成。

这与以往需要耗时6至14个月才能观察到晚期病变的模型相比，极大地缩短了研究周期，为科学家在可控的时间窗口内动态研究IPMN演进的全链条生物学机制提供了前所未有的高效平台。

此外，该模型的先进性还体现在其高度的可重复性与可转化性上。由该模型肿瘤组织成功建立的KPPS细胞系，在体外培养中保持了旺盛的增殖能力和上皮细胞特征，为在细胞水平进行高通量的分子机制探索和药物敏感性测试提供了稳定资源。

进一步将KPPS细胞移植至免疫健全的小鼠体内，能够快速形成皮下肿瘤，这证明了该模型肿瘤细胞的强致瘤性，同时也为测试新型疗法（如免疫治疗、靶向药物）的疗效建立了一个便捷的临床前评估系统。

因此，KPPS模型不仅仅是一个基础研究工具，更是一个连接机制发现与治疗研发的桥梁，在IPMN的病因学探索、生物标志物鉴定以及创新治疗策略开发方面，都具有不可估量的应用价值。

因此，面对现有IPMN动物模型普遍存在的肿瘤进程漫长、恶变效率有限、且难以完整模拟疾病自然史这三大核心瓶颈，开发一个能够精准、高效再现人类IPMN发生发展全过程的实验模型，已成为推动该领域研究的关键突破口。正是在这一迫切需求的驱动下，国内外相关机构和企业正不断创新，为深入探索IPMN的生物学机制及转化应用提供了前所未有的强大工具。

在国际市场中，The Jackson Laboratory（杰克森实验室，简称JAX）维护并商业分发自有的、遗传背景经过严格质量控制的JAX®小鼠品系，其资源库包含超过13,000个品系，服务于全球68个国家的2,400多个科研机构、大学和制药公司。其中，为癌症研究开发的免疫缺陷小鼠品系（如NSG™小鼠）是构建患者来源肿瘤异体移植（PDX）模型和人源化小鼠模型的行业标准平台，这些模型被广泛用于在活体动物环境中模拟人类肿瘤生长和测试免疫疗法的疗效。

其运作机制在于，将深厚的遗传学研究与现代化的基因工程技术深度结合。例如，其新一代的Atlas™转基因小鼠平台，通过精密的基因敲入技术，使小鼠能够产生全人源抗体序列，从而为抗体药物的发现和优化提供了强大且高效的“体内筛选”工具，有效解决了传统方法产生的抗体免疫原性高等问题。此外，JAX不仅仅提供小鼠模型本身，还通过其临床前服务部门，为制药企业提供从模型构建、药效学评估、药代动力学研究到安全评价的一站式解决方案。这些研究均处于药物研发的临床前阶段，其核心目标是为候选药物进入人体临床试验（IND申报）提供关键的疗效和安全性数据支持。

在国内，江苏集萃药康生物科技股份有限公司构建了全球规模领先的基因工程小鼠模型资源库。通过其著名的“斑点鼠计划”等项目，公司已累计拥有近三万种具有自主知识产权的商品化小鼠模型品系，资源量处于世界前列。这些模型覆盖了肿瘤、代谢、心血管、自身免疫、神经退行性疾病及罕见病等多个重点研究领域，能够真实模拟人类疾病的生理和病理特征。

其重点方向为支撑新药研发的药物评价模型和临床前筛选模型，具体是指利用这些高度定制化或人源化的小鼠模型，在药物进入人体临床试验之前，进行药效、安全性和作用机制的评估。其核心机制在于通过精准的基因编辑（如CRISPR/Cas9技术），使小鼠携带特定的人类疾病相关基因突变或表达人类药物靶点蛋白，从而构建出能够模拟人类疾病并对药物产生类似人体反应的“替身”。例如，该公司开发的人源化小鼠模型，通过将人的基因替换到小鼠体内，能够更准确地预测药物在人体内的效果和毒性。

这项工作处于新药研发流程中的临床前研究阶段，截至目前，集萃药康的技术与服务已支持了超过300个新药临床试验（IND）申报项目，服务于全球众多科研机构、医院及制药企业。

展望行业未来，以基因工程动物模型为核心的技术平台，其竞争将日益聚焦于对复杂人类疾病的精准模拟能力。单纯拥有模型资源库已不足够，能否深入理解疾病机制、设计出更贴近临床病理特征的模型，并高效整合到新药研发的决策链条中，将成为衡量价值的关键。从技术演进看，模型开发正从构建单一疾病表型，转向在免疫系统完整的环境中动态研究肿瘤与微环境互作；其应用场景也从基础机制探索，日益前置到靶点验证与转化医学研究。

这一趋势意味着，类似KPPS这样具有明确疾病指向和完整病理进程的模型，其需求将会增长。然而，如何实现模型的标准化、规模化供应，并积累可靠的数据以证明其对临床疗效的预测能力，仍是整个行业需要共同面对的技术与商业化挑战。

* 专利交易信息由中技所提供