近日，山东中医药大学发布科技成果转化公示，学校通过成果转让方式，拟将“一株耐牛胆汁型牛黄转化菌及其应用”和“一种耐受牛胆汁的牛黄转化菌筛选培养基、配制方法及应用”两项专利群进行转让，转让底价为300万元。该专利的发明人为王厚伟及其团队。
图片来自山东省技术产权交易平台官网
这项技术包的核心是筛选获得了一株全新的耐牛胆汁型牛黄转化菌——牛胆汁柠檬酸杆菌 Citrobacter bovis NDZNM-01，并建立了该菌株应用于体外培育牛黄的发酵生产工艺，本质是解决天然牛黄稀缺、现有体外培育牛黄生产成本高、转化效率低的行业痛点，实现体外培育牛黄的高效、低成本生产。
牛黄作为名贵中药材，临床应用与中成药生产需求旺盛，但天然牛黄因获取难度大、产量稀缺，供需矛盾长期突出，成为中医药产业发展的核心痛点。上世纪50年代研制的人工合成牛黄为配方型制剂，成分与功效与天然牛黄差距较大，多数场景无法替代；90年代研发成功的体外培育牛黄虽化学成分、临床功效与天然牛黄相近，被收载入药典并可等同入药，却因生产技术瓶颈未能实现规模化普惠，行业发展受严重制约。
从产业层面来看，现有体外培育牛黄的生产模式存在显著短板，核心症结在于菌种性能与转化效率的双重不足。
一方面，牛胆汁具有广谱抑菌作用，现有生产用菌种难以在牛胆汁中长期存活，多数高效牛黄转化细菌在牛胆汁中存活时间不超过48小时，无法形成稳定的生物转化体系，直接导致牛黄核心成分的转化效率低下，难以满足药典质量指标要求。为达到含量标准，现有生产企业需在培养过程中额外添加大量复合胆红素钙盐与胆汁酸，不仅大幅增加了原料与生产工艺成本，还推高了成品市场价格，其售价甚至超过天然牛黄的三分之一，让临床应用与市场普及望而却步。
另一方面，现有体外培育牛黄的生产菌种缺乏专属化、标准化特性，尚未发现可耐受牛胆汁的柠檬酸杆菌类转化菌种，菌种的鉴定与培育无统一规范，导致生产过程的稳定性差、批次间差异大，进一步增加了生产管控成本与质量风险。同时，现有工艺未针对菌种特性优化发酵条件，缺乏精准的pH、温度等参数调控标准，无法最大化发挥菌种的转化能力，形成了“菌种低效—添加辅料—成本高企—价格昂贵”的恶性循环。
此外，目前体外培育牛黄的生产权高度集中，仅有单一企业实现独家生产，行业缺乏技术竞争与创新迭代，导致生产工艺难以升级、成本难以降低，无法满足中医药产业对牛黄原料的规模化、低成本需求。
这些问题直接造成牛黄原料市场的供给困境：天然牛黄稀缺难求，人工合成牛黄功效不足，体外培育牛黄价格高昂且供给有限，中成药生产、临床诊疗等下游领域均受原料制约，中医药产业的规模化发展遭遇瓶颈。
对于牛黄原料产业而言，现有生产技术已难以满足临床与市场对高品质、低成本、规模化牛黄的核心需求，亟需一株耐胆汁、高转化的专属牛黄转化菌，配套标准化发酵工艺，破解牛黄生产的产业瓶颈。
该耐牛胆汁型牛黄转化菌及其体外培育牛黄应用技术，通过全新专属菌种的筛选与标准化发酵工艺的建立，针对性解决了现有牛黄生产中菌种耐受差、转化效率低、成本高企的行业痛点，在菌种性能、转化效率、生产适配性等方面形成颠覆性优势，为牛黄原料的规模化、低成本生产提供了全新解决方案。
从核心菌种创新来看，专利以耐胆汁特性与高效转化能力，打造体外培育牛黄的优质菌种基础。
一方面，筛选获得的牛胆汁柠檬酸杆菌NDZNM-01为首次发现的耐牛胆汁柠檬酸杆菌，突破了柠檬酸杆菌无法在牛胆汁中存活的技术空白，其在纯牛胆汁中存活时间超9天，远超现有菌种48小时的存活极限，48小时内为迟缓期，96小时菌体密度达峰值，能在具有广谱抑菌作用的牛胆汁中形成稳定的生物转化体系，从根源上解决了菌种存活短、转化体系不稳定的核心问题；另一方面，该菌株的转化效率实现质的飞跃，30℃发酵16天，牛胆汁中胆红素含量达2.01‰、胆酸含量达6.42%，较天然牛胆汁分别提升2.35倍、2.13倍，无需额外添加复合胆红素钙盐、胆汁酸即可满足药典质量指标，彻底打破现有生产“菌种低效—添加辅料—成本高企”的恶性循环。
此外，专利在菌种鉴定与生产工艺上实现双重标准化，兼顾菌种唯一性与生产适配性。
菌种鉴定上，建立了专属的分子鉴定体系，明确了该菌株16SrDNA的特征性碱基序列、6个特征性碱基位点，以及专属正向F、反向R扩增引物，可通过PCR扩增+碱基位点对照快速精准鉴定菌株，保障菌种的唯一性与纯度，解决了现有菌种无统一鉴定标准、批次差异大的问题；培养基配置上，菌种扩大培养采用胰蛋白胨、牛肉膏、氯化钠为核心原料，可按需添加琼脂粉配制固体/半固体培养基，原料易得、配方简单，大幅降低菌种培育的原料与工艺成本。
发酵工艺上，制定了精准的标准化调控参数，明确发酵液pH控制在6.5-7.5（最优7.2）、发酵温度20-35℃（最优30℃），并通过实验验证了pH、温度对转化效率的影响规律，可根据生产需求精准调控，最大化发挥菌株转化能力；同时，该工艺适配工业化生产，菌株生长曲线清晰、发酵周期可控，能实现稳定的批次化生产，解决了现有体外培育牛黄生产工艺不规范、产品质量不稳定的痛点。
这些优势直接赋能牛黄产业发展：耐胆汁高转化菌种从根源上提升生产效率，大幅降低原料与辅料成本，让体外培育牛黄价格回归合理区间；标准化的菌种鉴定与发酵工艺，保障了生产过程的稳定性与产品质量的均一性，为工业化规模化生产奠定基础；全新牛胆汁柠檬酸杆菌的发现，填补了柠檬酸杆菌在牛黄转化领域的应用空白，为牛黄转化菌种的研发提供了新方向。
对于牛黄原料产业而言，该专利技术不仅突破了现有生产的技术瓶颈，更通过菌种创新与工艺标准化，实现了牛黄生产效率、产品质量与成本控制的三重提升，让名贵中药牛黄的普惠化成为可能，为中医药产业的规模化发展提供了核心原料支撑。
当前，针对牛黄原料市场供需缺口大、生产效率低、成本高企的行业痛点，国内药企与科研机构正加速牛黄培育相关技术研发与产业布局，形成以体外培育牛黄工艺升级、耐胆汁转化菌种筛选、天然牛黄进口补充为核心的市场竞争格局，人工合成牛黄则作为基础原料满足低阶市场需求。
武汉健民大鹏药业有限公司是国内体外培育牛黄的独家生产企业，其核心产品体外培育牛黄被收录于《中国药典2020版》，可等同天然牛黄入药，2025年4月该产品还完成了中药品种保护初保受理公示国家药品监督管理局。该企业依托蔡红娇教授研发的体外培育牛黄核心技术，通过牛胆汁与微生物共培养模拟胆结石形成过程。
天然牛黄领域，国内正通过进口试点政策拓宽供应渠道，缓解原料短缺问题。2026年1月，漳州片仔癀药业股份有限公司完成我国首次阿根廷天然牛黄进口，成为国家药监局与海关总署天然牛黄进口试点政策落地后的首个实操案例；2026年3月，北京同仁堂取得全国首张牛黄药品通关单，完成时隔二十余年的天然牛黄进口首单业务，所进口牛黄均来自世界动物卫生组织认证的无疯牛病疫区，实现原料源头安全可控。同时，海关总署2026年第25号公告明确乌拉圭牛黄自3月起可对华出口，进一步丰富天然牛黄的进口货源。
本技术筛选出的牛胆汁柠檬酸杆菌NDZNM-01突破了传统菌种耐胆汁性差、转化效率低的瓶颈，配套的标准化发酵工艺还大幅降低了体外培育牛黄的生产成本，从根源上解决了牛黄原料供需失衡、价格高企的行业痛点。
该技术填补了柠檬酸杆菌在牛黄转化领域的应用空白，为体外培育牛黄的工业化、规模化生产奠定了核心技术基础。未来随着该菌种与工艺的产业化落地，将推动牛黄原料市场的普惠化发展，同时也为中医药名贵原料的生物培育技术研发提供新的思路与方向，助力中医药产业的高质量升级。
渝公网安备 50011202502165号
