上海交通大学陈海峰教授：解码生命的语言——AI蛋白质设计如何重塑止痛药的未来

以我们身边生活中常见的情景为例——父母或亲朋好友长期忍受慢性疼痛的折磨，并且这种疼痛往往是日复一日、年复一年地反复发作，而许多疼痛的靶点可能都是无规蛋白。对比传统治疗疼痛的方式（如吗啡、芬太尼），这些物质虽然有效，但存在成瘾性、呼吸抑制和耐受性等副作用。如果人工智能介入止痛药的研发，会不会不一样？答案是肯定的。当人工智能介入止痛药的研发，有望重塑止痛药的未来，让世界变得更加美好。

人工智能在蛋白质结构预测领域取得了怎样的进展？2024年诺贝尔物理奖、化学奖都授予了人工智能相关研究。一个最直接的参照是诺贝尔奖——一项研究成果从诞生到获得诺贝尔奖，一般都需要几十年的时间，但是蛋白质结构预测只用了六年时间就获得了诺贝尔奖，可见该领域发展之迅猛，同时这也表明研究蛋白质结构的功能对我们生物学家而言至关重要。

人工智能的蛋白质药物设计流程首先需要一个功能位点，这可能是药物作用的靶点（有可能是无规蛋白）；随后进行骨架设计、序列设计、结构预测、成药性筛选，最后再通过实验验证。通过这一迭代过程，有望发现未来的止痛药物应该是什么样。团队通过大数据、人工智能网络架构进行模型训练得到的蛋白质骨架设计模型在性能上表现优异，部分指标甚至优于诺奖团队。

上海交通大学生命科学技术学院陈海峰教授演讲图片

科研也不止有数据和模型，最令人动容的，往往是与人有关的部分。疫情期间，一名本科生主动提出能不能做一个人工智能相关的课题。我说当然可以，你尽管去试，不要怕错。后来他真的做出了一个蛋白质序列设计模型，效果出乎意料地好，也为后来建立人工智能蛋白设计平台奠定了良好的基础。但现实有时候很残酷——他的成绩排名不够，最后没拿到上海交通大学的保研资格，当时也为他感到惋惜。但后来，他去了北京大学进行直博学习。这件事让我越来越相信一件事：人生有很多条路，你不需要在所有路上都优秀。你只要把一条路走到极致，就一定能成功。

在技术层面，团队借鉴替尔伯泰等双靶点药物的设计思路，开发了双靶点的蛋白质序列设计项目。为评估当前多个人工智能模型的性能，与诺奖团队合作发布了相关算法的“白皮书”，在领域内引起广泛关注。

蛋白的序列结构功能关系，序列决定结构，结构决定功能。针对无规蛋白的研究，传统蛋白质结构预测工具如AlphaFold主要解决序列结构问题。但有一个值得注意的问题是：我们体内含有大量蛋白，没有结构，那么怎么来研究它的功能呢？这就需要从序列到功能进行跨度，构建它的结构系统，研究动态结构究竟是怎样分布的，做一个动态结构预测工作。

团队为此开发了相关算法，解决从序列直接生成动态结构，通过动态结构研究功能。动态结构就是靶点，这些新靶点为未来不能解决的疼痛问题或其他癌症相关问题奠定了坚实基础。但当前已知的药物靶点是非常有限的，未来的研究必须要聚焦到另一类暗物质-无规蛋白靶点，为它们生成动态结构，继而设计能够靶向动态结构的药物分子，最终解决疼痛等一系列相关疾病的问题。

基于此目的，团队发展了基于混合专家模型的蛋白质复合物的动态结构预测模型IDPFold2。相较于现有模型，该模型不仅具有更高的准确率，也能更好地反映无规蛋白的构象分布。人体内80%的蛋白质功能依赖于蛋白间相互作用，这就像在社会中需要通过人与人之间的交流协作维护社会稳定。因此研究无规蛋白在相互作用中的结构变化具有重要意义。

除人工智能方法外，为了解决无规蛋白在人体内是怎么分布的问题，需要通过物理方法发展第一性原理的精准分子力场。团队从2013年就开始做这个工作，当时在兰州大学做报告，中科院药物所同事认为，其实这个领域没有很好的研究方法，也许可以开发一个新的方法，从而更好地研究在人体内没有固定三维结构的蛋白。这段对话对我帮助非常大，或许在与人交流的过程中，某些观点和想法很有可能成为开拓某个新领域的突破点。也正是有了这样的精准分子力场，结合骨架设计、序列生成以及动态结构预测，我们发展了一个全流程、图形化、一键式的通用人工智能蛋白药物设计平台，实现了高效、准确的药物分子设计。这个平台已被国内最大的创新药企业评估为国内最优秀的算法平台，并用于支持学生的科研竞赛，连续获得两届全国“挑战杯”特等奖。

这个平台如何帮助我们重塑止痛药的设计？全球慢性疼痛患者约15亿人，市场规模超过800亿。随着国家人口老龄化的发展，各种慢性疼痛随着年龄的增长而增长，包括癌症、糖尿病后期引起的神经病理痛。由此可见，这个市场希望并且需要开发一些新的药物，解决人类健康面临的问题。现有的很多单靶点阿片、吗啡芬太尼等药物虽然有效，但存在成瘾等副作用。在和上海市第十人民医院疼痛科主任、徐州医科大学的合作课题中，有一个场景印象深刻。合作主任的门诊里，每天都有大量疼痛病人，当医生只能给出更多安慰而没有很好药物的时候，那种无力感是很真实的。也正是因为看到了这些，我们才更加坚定了方向——去设计一种非阿片受体靶向、无成瘾性、高效的双靶点药物。

想法再好，也要用数据说话。我们利用平台共设计了一万条序列，筛选出20条通过化学合成，并在两种小鼠模型上验证了药效和安全性。结果显示，所设计药物在神经病理痛与炎性痛模型中均优于吗啡，且无呼吸抑制、便秘等不良反应。团队又进一步开展了成瘾性、毒性与药物稳定性实验。在成瘾性实验中，吗啡组小鼠表现出明显的药物依赖，而药物组未出现类似行为。在毒性实验中，采用10倍有效剂量连续给药一周，与生理盐水组进行比较，最终表明各项生化指标无显著差异，显示出良好的安全性。药物稳定性实验显示，给药四小时后药物剩余比例仍达80%，稳定性良好。

初代药物的痛点很明确：作用时间太短，只有一小时。这意味着患者依从性会非常低。为了解决这个问题，我们打算利用算法对药物分子进行长效化改造。在炎性痛模型中，改造后的药物0.5小时起效，镇痛效果持续6小时，而吗啡仅能维持1小时。在慢性痛模型中，代号为“66”的分子在急性镇痛、慢性镇痛及长效镇痛方面均显著优于吗啡。在神经病理痛模型中，该分子的有效镇痛时间持续至12小时，直至24小时才与生理盐水组无显著差异。考虑到小鼠代谢速度较快，若按比例换算至人体，其半衰期预计可达24小时。

“最后的机制是什么，这是每个药物学家或研究员需要自问的问题。实验结果摆在这里，但背后的机制是什么？我们自己也要进行机制验证。”在机制验证方面，通过生物素标记药物分子，并和两个相关靶点进行免疫共沉淀，成功检测到结合条带，证实该药物能够分别靶向两个关键靶点，从而发挥生物学功能。总体而言，药物具备良好的血浆稳定性，经改造后实现了长效作用，在神经病理痛与炎性痛模型中均表现出优于吗啡的镇痛效果。安全性方面，多剂量给药后未观察到呼吸抑制、便秘、成瘾性或毒性反应。并且目前还没有双靶点的止痛药物分子上市，所以这是一个首创全新分子，也是镇痛强、广覆盖、无成瘾、无耐受，而且长效、安全的分子。

临近尾声，对这一路的研究历程作一简要回顾。科研之路，贵在坚持，也贵在顺势而为。科研工作往往需要长期投入，以无规蛋白研究为例，最初必须致力于新方法的探寻；面对人工智能时代到来，主动将其融入研究，使之成为推动研究纵深发展与临床转化的关键动力。在上海交通大学的支持下，团队已成功转化一家人工智能生物医药公司，力争加速推进该药物进入临床阶段，切实解决慢性疼痛问题，提升患者生活质量。

所有努力的归于一个共同的愿景“让世界没有慢性疼痛的折磨！”