黄震教授 | 创始硒核酸合成生物学，从瑞士、美国到中国“硒"望

黄震教授开头用一张幻灯片介绍了自己：在祖国接受完整、完善的高等教育后，从东向西出国留学深造、科研创新、教学育人，学术探索历时三十余年，横跨欧洲、美洲，然后回到祖国。

黄震教授在演讲

黄震教授在世界上差不多转了大半个地球，三十一年之后重新回到祖国，先后在四川大学（学士）、北京大学（硕士）、苏黎世联邦理工大学（博士）、哈佛大学（博士后）求学，后在纽约城市大学、乔治亚州立大学做科研与教学工作，在美国获得两个终身教授职位。之后，入职四川大学，目前正将科研探索、教育战场深入到湖北大学。

在国际上，黄震教授的核心科学贡献是硒核酸的创造发明：自1998年他自己负责的独立实验室成立以来，他带领团队首次在国际上，底层原创地独立将硒原子定点定位地引入核酸分子中，取代核酸中的氧原子，致力于利用硒核酸探索发现生命核酸的分子机理，并发明硒核酸技术工具用于精准医疗和大健康领域，尤其是针对肿瘤、呼吸道、生殖道疾病的精准诊疗。

硒核酸分子的化学结构

对于进入这个领域的先天原因和契机反思，黄教授回想，他很小对自然科学和周边事物就充满着好奇。很多年以前，小时候晚上母亲带着他在乡下散步的时候，由于乡下没有城市的灯光干扰，看见群星璀璨的夜空就觉得很有意思、很好奇，一个个想法自然跳出来，都是跟化学、跟生物有点关系：抬头仰望太空宇宙，自然就好奇生命是怎么来的？为什么我在这儿？为什么我是我，我不是别人？黄震教授估计很多朋友，小时候都有过类似的想法，如果大家去反思自己的小时候，或许都会有过这样的好奇心。

生命就在地球上诞生了，目前还没有发现别的星球有生命的痕迹，为什么会是这样呢？生命就像豆芽菜一样，一点一点长大，什么原理让它一点一点生长、舒展、拓张？刚刚张雷教授讲到了细胞层面的调控，他们今后恐怕会问一个更基本的问题：生命的本质是什么？含义是什么？尤其是从分子层面上思考这个问题时候，人们应该怎样回答它？

当然，从这些湖泊、树林里面也能看见生命的成长。但是更多的是到后来，上了初中、高中那时候已经开始讲中心法则了，生命的核心其实就是由中心法则的这几个箭头决定的。当时当学生的时候他并不理解，这些箭头是什么含义，但是大概知道有一些分子、核酸分子、碱基、酶。后来研究学习发现这些核酸箭头很不简单，若是把它们串联在一起，里面蕴藏了大量的科学研究和发现。从上个世纪50年代开始到现在，短短80年不到，核酸研究领域已经颁发了50多次诺贝尔奖，有些时候是隔一年就有一个，有些时候甚至一年颁发两个核酸领域的诺贝尔奖，获奖人数已经超过了120人。例如，这三位发现核酸端粒、端粒酶的获奖科学家，其中这位是黄震教授的博士后导师诺奖得主邵斯达克教授。这位诺奖得主是詹妮弗道纳教授，同样出自邵斯达克教授师门，他们在核酸研究上有交集。这位诺奖得主是加里·鲁夫昆教授，是黄震教授的前同事，以前他们在哈佛医学院的同一个系里面，当时加里·鲁夫昆教授只是一个青年教授，黄震教授在那边是一个博士后研究员，他们常在核酸研究上进行沟通交流。

核酸研究是合成生物学的核心内容，合成生物学的经典含义，是“合成核酸，改造生物”。伯纳教授是合成生物学之父，奠定合成生物学：早在上个世纪八十年代，他就首次化学合成酶基因的核酸；于1984年化学合成了第一个编码酶的基因核酸，并把有活性的酶表达出来，为“设计生命”铺平道路。合成生物学中“合成“的经典含义是化学合成，通过有机化学合成改造核酸得到新生物，这就是核酸合成生物学的核心。当然目前，合成生物学的含义已经极大地拓展了，甚至有点滥用了，酿啤酒、发面包、生产/打酱油的都自称是合成生物学。

从化学组成和分子结构角度，黄教授带领我们来看，核酸是什么样的？从化学角度来看核酸很简单：它只有四种碱基（把T和U当成同一类碱基），是通过糖还有磷酸二酯键连接起来的分子，这个分子只是很长而已。例如，在我们人类体内，每一个细胞里面的DNA核酸有30亿个碱基对，如果把它拉成单链就是60亿个碱基，分子简单但是很长，人类单个细胞的双链DNA分子就有2米长。这么长的分子带来很特殊的性质，比如信息储存和准确信息遗传，还能通过DNA它的姊妹分子mRNA把信息传给蛋白。有趣的是，DNA和RNA核酸分子还可以用来构建活性酶分子，这让科学家们觉得很吃惊。久以来科学家们很难理解，信息储存分子居然还有催化功能，核酸分子为什么这么特别？因为以前，科学家们一直认为催化是蛋白这类分子独有的，认为核酸分子就应该储存信息而不应该也有催化功能，认为信息储存和反应催化是两种相互排斥的功能，不能够共存于同一类生物大分子中。

另外，黄教授还向听众介绍了核酸的分子识别，及其与信息储存和反应催化的关系：核酸分子识别可以引申出信息储存和反应催化，它是这两个维度的统一高维度，信息储存和反应催化都可以归咎于分子识别。核酸分子识别是DNA双螺旋结构理论的核心基础，核酸信息储存规则里面最核心的原理是碱基配对，这些是由这两位当时的年轻人、后来的诺奖得主沃森和克里克提出的:两个碱基对，T （或U）和 A 配对，C 和 G 配对。黄教授还是本科学生时候，学习这个觉得非常吃惊，“生命的分子本质就是碱基配对”，这么简单！当然，黄震教授学习的同时也在思考一个问题：如果这个配对不够准确（不够精准），其后果是什么？大家自己也可以设想、想象一下，我们每个人身体上的核酸碱基配对若不够准确，其后果是什么？假如配对不准确的话，所有的生命就不可能一代一代延续，怎么样从父辈传递给子辈，子辈又再把生命信息传递给孙辈，如此以往生命代代相传就不可能实现，或者是不可能准确地实现。开个玩笑讲，假如碱基配对不准确、遗传信息传递不准确，有可能生下来的孩子，长得会像隔壁邻居，这将会造成很多社会困惑和混乱。

黄震教授做报告

如果从元素角度来看核酸分子组成和识别，它就更简单，它是由五种元素构成的：氮、碳、氢、氧、磷五种元素构成。黄震教授发现这五种元素很有意思，它们跟中国的五行学元素非常吻合：氮与金都很稳定，木中有碳，水中有氢，火离不开氧气否则不能燃烧，土壤里面有大量的磷酸盐。开玩笑讲，中国古人很聪明，3000年前就知道核酸是由五种元素构成的。面对这五种元素，黄震教授就大胆地问了自己一个问题：“能不能在五元素里面引入新的元素？” 如果五行中引入新的元素地话，它就不叫五行学了，就叫六行学，人们对世界的认识会大大不一样，会提高一个维度。同样地，把这样一个思路引入到核酸里面，黄震教授便猜想，在核酸里面能不能引入第六个元素？当然现在看来是可以的，毕竟黄震教授团队他们经过二十八年科研探索，已经回答了这个问题，并根据这些前沿创新研究，黄震教授已提出六元素理论。但是在当时二十八年前，这个正是合成生物学里面非常重要的科学问题：能否把新元素引入到核酸里面去？这就是黄震教授的报告标题提到的，要用硒原子改造生命核酸分子。

黄震教授做报告

怎么改造呢？黄教授本人是学化学的，有机合成，现在可以叫作有机合成生物学、合成生物化学、或者化学生物学，用这些合成生物学技术改造核酸分子。他们可以把核酸上面的氧原子用硒原子定点定位取代掉，就像换掉汽车上一个过时的零部件，可以是核酸碱基上的、可以是糖上的，可以是磷酸二酯上的，可以通过有机化学、合成生物学加以实现。黄震教授现在看自己的硒核酸创新科研，当初基本上都是出自于好奇心，想看看核酸分子能不能进行硒原子的有机化学修饰改造。当然，一切事情都要从小做起。这项工作是很早以前的一篇小文章，现在回头看，这篇小文章具有一个里程碑意义，至少从黄教授他自己的职业生涯来看是这样的。这项小工作，让黄教授清楚意识到这是一个重大的转折时刻，让他意识到硒原子可以被定点定位稳定地引入到核酸里面去，从而让改造生命核酸分子，成为了可能。

当然在后续的时间里，黄震教授的科研团队发表了一系列开拓性创新研究工作，从而开创并奠定了硒核酸领域。现在他们已可高效地对核酸里面的几乎任何一个氧原子进行取代，他们经过28年的艰难探索、辛勤工作、刻苦努力和不懈坚持，就把硒核酸领域（核酸的新范式），逐步建立起来了，其中包括硒核酸合成化学生物学以及结构生物学体系。尽管黄教授的探索和研究是在28年之前开始的，但是创新却从来没有停止，他的创新研究还在不断地向前推进。

通过他们的有机化学合成和化学生物制造，黄震教授团队实现了100多种硒核酸单体的有机合成，以及众多不同种类、高稳定性、高特异性硒核酸分子的化学生物合成。这个过程中需要不断地进行新的探索，也不断地产生了惊喜、创新发明以及从未见识的发现。正如鲁迅先生讲的：“世上本没有路，走的人多了，也便成了路”，跟有机合成硒核酸一样，硒核酸分子本身不存在，需要自己有机化学生物合成，有机合成过程中需要新分子，也需要探索新的化学反应、新路径和新试剂。

所以，通过艰辛努力，黄震教授很幸运地发明了这些有机化学试剂和有机化学反应，并荣幸地对这些试剂、反应进行了人名命名：黄氏试剂和黄氏反应，就是这么来的。通过这些有机化学反应，就可以把硒原子定点定位送到固定位置上。这是前期的工作研究，发现硒原子修饰替代之后，硒原子对分子整体结构并没有显著的影响和改变。

因此，基于他们自己的创新科研探索，他们就提出了这样一个硒核酸理论：硒核酸既是一类技术也是一类分子，他们通过定点定位取代核酸里面的氧原子实现对核酸分子性质特性的改造。他们通过这样的技术可以全方位、全领域、无死角地对核酸进行改造，不仅改造核酸，也改造核酸蛋白的复合物，并充分认识、探索、了解核酸分子的识别、结构、功能。

演讲开始时候，黄教授给大家介绍了提出DNA双螺旋结构的两位年轻人，后来的诺奖得主沃森以及克里克。上个世纪五十年代，这两位年轻人提出的核酸碱基互补配对，在当时被认为是很准确的。其实不然，这个配对并不准确，它会出现错误，这个T和U除了跟A配对，T和U也可以跟G配对形成摆动错配（T/G和U/G错误配对），其后果是很严重的。大家应该还记得，刚刚黄教授提出的问题，“假如核酸碱基配对不准确或不够精准会怎么样？”

其中会发生的一个现象就是肿瘤产生，毕竟基因核酸复制会发生大量突变，突变产生肿瘤是迟早的事情。刚刚有几位老师就谈到肿瘤治疗，他们没问这个问题，“肿瘤怎么来的？”。是突变来的。突变怎么产生的？就是碱基配对不准确造成的，至少这是一个主要原因。

不久以前，黄震教授跟一个肿瘤专科医院院长在探讨肿瘤问题的时候，院长说了一句让黄教授觉得很吃惊。院长说如果人活到80岁，要么已经有肿瘤了，要么在产生肿瘤的路上。如果人活得足够长地话，人最终是死于肿瘤的，其原因就是基因核酸突变。黄教授刚刚提到我们人的每一个细胞DNA有30亿个碱基对，我们每个人身体上有30万亿个细胞（多数细胞每三个月至少换一次，七年的时间几乎整个身体的细胞至少换一次），每次细胞分裂就会出现大量突变错误。摆动错配和其它错配大概在产生万分之一左右，尽管细胞核酸有纠正机制，每个细胞在复制DNA的过程都会产生巨大的错误和突变。想一想，我们身体上有多少细胞，这个细胞数目是十万亿级的，想想细胞们每天要产生多少错误和突变。假如这些突变碰巧把自己的肿瘤基因激活了（例如p53、BRCA等突变导致细胞增值失控），那就中奖了！所以，核酸碱基配对准确与否，直接决定人类健康和寿命。换句话说，人们年岁是直接写在化学分子碱基配对上的。

黄氏碱基配对（硒核酸配对更精准） 与 沃森-克里克碱基配对

前面提到上个世纪五十年代，当时两个年轻人（沃森和克里克，后来的诺奖得主）提出了碱基配对理论，但是沃森-克里克碱基配对（Wason-Crick Base Pair）并不够十分准确的（戏称为 “石器时代的分子识别技术”），毕竟T/G和U/G摆动错配是真实存在的主要错配形式。基于对T/G和U/G碱基摆动错配的分析，可以知道T和U的2-氧参与了氢键形成。怎样消除这个摆动错配呢？把氧换成硒原子是不是能解决这个摆动错配问题？根据这个理论分析和脑力人工激荡，黄震教授就做了一个大胆的创新科研探索：用硒原子取代这个2-氧原子，消除摆动错配，提升碱基配对的精准度。最开始这只是一个假说，这个碱基精准配对假说是否真正成立需要大量实验来验证。后来，有机化学合成生物学、结构生物学、热力学、动力学、聚合酶催化反应等实验都确认黄震教授的判断是正确的：硒原子取代可得到更加精准配对的2-Se-T/G和2-Se-U/G硒核酸碱基配对（或称，黄氏碱基配对Huang Base Pair）， 比 沃森-克里克碱基对 （Watson-Crick Base Pair），还要精准！硒核酸碱基的确能够精准配对，硒原子能够消除摆动错误配对，硒原子一旦替代那个氧原子放进核酸，摆动错配就不再形成了，碱基可以精准配对。这是典型的人工智能发挥功效，黄震教授把它戏称为 “AI时代的分子识别技术”。他们发现黄氏碱基配对比沃森-克里克碱基配对更精准，也就是说，硒核酸碱基配对比在座听报告每个人身体细胞里面的天然DNA、RNA核酸碱基配对还要精准。这就是硒原子达到的特殊功能、功效！大家可能要问这个功能有什么用处？黄震教授告诉大家，黄氏碱基配对是实实在在的，并且用处巨大！首先，这将改写生命中心法则！其次，通过硒核酸精准分子检测、精准药物（包括核酸药物）、精准基因编辑，将给中国人民乃至全世界人们，带来精准诊断和精准治疗，提升精准医学和精准健康。

黄震教授相信绝大多数人希望健康长寿，假如大家能够实现体内的硒原子碱基改造，黄教授可保证大家就可以长寿，而且是健康长寿。因为分子精准配对能让DNA信息准确复制，让不仅是mRNA转录更精准，同样也可让蛋白翻译表达更准确。因此大家的体内的蛋白分子可以更精准有效地工作。另外，这个碱基精准配对还可以用来消除核酸药物脱靶，提升分子药物效率和分子检测准确性。硒原子的用处和意义十分重大，从本质上讲，可以重新塑造生命核酸分子，让生命和生活质量提升一个维度。

    的确，黄教授团队做了硒核酸的大量研究工作，例如硒核酸消除脱靶效应、硒核酸分子精准疾病检测、硒核酸的适配体筛选、硒核酸更加精准的基因编辑、硒核酸的肿瘤研究和治疗、硒核酸的核酸酶研究、以及硒核酸的结构化学合成生物学研究。前面刚刚提到，硒核酸分子能提升核酸的信息储存准确性及其催化功能，还可以用来做核酸纳米材料，也可成为精准药物，还可使核酸分子的晶体长得又大又快，硒核酸能更进一步协助结构生物学、药物靶点、药物设计、分子诊断等的探索。

黄震教授基于自己的创新研究，提出一个假说三个理论，假说就是硒原子可以重新塑造生命核酸分子，而且更重要一点是，硒原子可以重新构建、改写、完善生命核酸分子的中心法则。

三个理论：

1.原子最小扰动理论：因为硒原子和氧原子是同一族的，引入同族元素，对整体分子结构扰动是最小的，但是却可使核酸以及核酸-蛋白复合物的生物化学功能极大提升。

2. 硒原子核酸碱基超高精准配对理论：硒核酸碱基配对（黄氏碱基配对），比沃森-克里克碱基配对，还要精准，即是超越天然碱基配对的精准度。

3. 分子疏水促进准确识别理论：疏水硒原子提升核酸-蛋白复合物的分子精准识别，包括核酸聚合酶、链接酶、水解酶 等等。

这是黄震教授在哈佛大学医学院的博士后导师邵斯达克教授（Prof. Szostak）。刚刚讲的关系Connection，他跟哈佛大学的Connection就在这里儿，三十多年前，1994-1998年他在那里做博士后。后来，邵斯达克教授在2009年获得了诺贝尔医学奖，就是因为发现了端粒、端粒酶。

“站在巨人中间”

黄震教授开展自己的独立研究后，做了很多开拓性研究工作，因此老师对学生也是比较欣赏，他很荣幸地被邀请去参加诺贝尔颁奖典礼。照片上的这位先生（拉马克里希南教授，Prof. Venkatraman Ramakrishnan）同样在2009年获得诺贝尔奖，是化学奖；他也是一个结构生物学家是黄教授的老同事、老朋友，测定了核糖体晶体衍射的三维结构，他后来成为英国皇家科学院的院长，就是之前牛顿的位置。照片显示当时，黄震教授正在与自己的老师照相，老朋友拉马克里希南教授正准备从边上走过去，他主动提出照相并说 “Zhen，Please Stand between Us!”，于是就有了这张照片。这张照片是谁给照的呢？是当年获诺奖的一位老先生给照的。黄震教授把这张照片，称之为：“站在巨人中间”。 

后来，邵斯达克教授访问成都，以及成都市长和高新区书记回访美国期间，成都市建议以诺奖得主邵斯达克教授的名义和四川大学共同成立诺奖研究院（三方共建：诺奖得主、四川大学、成都市）。于是，就在成都高新区，成立了邵斯达克成都高新大核酸研究院。自从2017年成立以来，诺奖研究院做了大量工作，包括延续和继续推进高端的大核酸国际会议（创始于2011年）、开展海内外的创新探索研究与合作工作、孵化创新生物高科技企业、推动成立中国药学会核酸药物专业委员会成立、开展产、学、研合作与国际大核酸联盟平台的建立。该照片上，前面几位诺奖得主，后面几位是诺奖多次提名的候选人，下面几位是核酸大会开创时期的前几任主席。这是大核酸的国际会议活动和科研学术报告，诺奖研究院还有一个产学研联盟，把大学和研究机构、海内外企业串联在一起，共同推动大核酸领域的发展。邵斯达克教授是联盟的盟主，也是诺奖研究院的名誉主席，黄教授是诺奖研究院的执行主席。

为大力推动硒核酸领域发展，诺奖研究院和黄震教授成立了硒核酸国际创新研究院，专门从事硒核酸的底层科研探索和创新产业化。另外，由于核酸药物领域受到重大关注，2024年在诺奖研究院协助下，中国药学会成立了核酸药物专业委员会，中国药学会理事长亲自过来广东中山，为黄震教授以及其他教授和专家们在专委会成立大会上，颁发主任委员、副主任委员和委员的聘书。中国药学会核酸药物专委会的主要工作任务，就是全面推动高效、安全、惠民的核酸药物（包括GCT药物疗法），能够尽快上市，满足大众对精准医疗（诊疗）的强烈需求，以便精准呵护健康、拯救生命。

黄震教授团队研发的硒核酸分子快速疾病检测仪器，“自查查”

诺奖研究院也大量开展产学研活动，包括研发核酸合成仪、分子检测仪。刚才提到的硒核酸碱基精准配对，黄教授团队正在把这项硒核酸技术推向产业化，例如把硒核酸精准技术用于分子检测。这张照片中的是他们自己研发的硒核酸分子疾病检测设备（自查查），现正在医院里面试用。硒核酸分子技术在检测方面，优势非常明显，甚至发现能力比PCR还要强，包括整体在灵敏度、准确性、便捷性、现场性、速度性、抗干扰等综合能力方面都更好，并且价格亲民。人们有呼吸道系统、消化道系统、生殖系统等疾病都可以很容易地进行检测，这为未来的居家检测打开了大门。 

总结一下，黄震教授的创新研究探索是基于对物质元素周期表的分析：核酸只有五个元素，他们猜想能否再加个新元素进去，因此对氧原子取代而引入硒原子。这是从大自然规律中学习，效法大自然，也就是“道法自然，自然而然”。硒原子可以重新塑造生命分子，希望今天这个演讲让大家有这个概念了。硒原子引入能极大地提升核酸的分子识别高准确性、结构稳定性、催化功能、快速精准检测（尤其通过黄氏碱基配对），让五个元素维度的核酸上升到六个元素维度，从而实现降维打击。

这个硒元素是谁发现的呢？是贝采琉施教授，他一生发现六种元素，其中之一硒元素，是人类生命的微量元素，硒元素改善人们生活。所以在硒核酸合成生物学助力下，减少疾病的发生，大家一起来共同推动中国的希望和口号：健康百岁不是梦！

黄震教授还给大家分享了他的七大梦想：

1. Se Your Molecular Structures & Drug Molecules，能看见分子结构和药物分子；

2. Se Your Molecular Recognition，能看见分子识别；

3. Se your reaction mechanism，能看见反应机理；

4. Se pathogens and count their numbers，能看并数病原体的数目；

5. Se rapid and precise diagnostics，能够建立快速准确的检测方法；

6. Se atom rebuilds Nucleic Acid Molecules of Life，能够用硒原子重新构建核酸生命分子；

7. 其它 long-term Goals: 建立核酸-蛋白结构生物学，发现新靶点、新药物，建立快简准分子检测；共同推动核酸药物学、分子检测学 以及结构化学合成生物学，还有建立核酸蛋白结构生物学，发现新靶点、新药物，建立快简准分子检测，大家一起合作来推动核酸药物学、分子检测学以及结构合成生物学。

黄震教授团队对未来医疗健康的展望和口号就是，

“硒核酸，惠天下！”

谢谢大家！ Thanks!