抗生素失效后，这个团队用“订书肽”重塑抗菌策略

耐药细菌，正在成为全球公共卫生体系最棘手的挑战之一。

世界卫生组织数据显示，全球每年约有127万人直接死于抗生素耐药性问题。传统抗生素通过抑制细菌蛋白合成或DNA复制发挥作用，但细菌可以通过基因突变或质粒传播轻松获得耐药性——这把"钥匙"失效得太快了。

山东第一医科大学李玉磊、陈丹宇团队选择了一条不同的路。不走抑制路线，走"接触即杀"。

抗菌肽（AMP）是自然界广泛存在的宿主防御分子，存在于昆虫、植物、哺乳动物体内，可以直接穿透细菌细胞膜导致内容物泄漏。由于不依赖特定蛋白靶点，细菌难以通过单一突变获得全面耐药。

然而，天然抗菌肽有一个致命弱点：对人红细胞同样有毒。

团队以专利CN117486993A公开的模板多肽SLP-0为基础，采用"订书肽"技术（Stapled Peptide）对其进行结构改造——在非关键位点用赖氨酸（Lys）替换原有氨基酸，再通过烯烃复分解反应形成构象约束的环状结构。

改造后的系列多肽（SLP-1至SLP-12）中，多个分子在保持原有抑菌活性的同时，溶血性大幅下降：

SLP-7的溶血率不到模板的一半，但仍保持对肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、铜绿假单胞菌等临床常见耐药菌的有效抑制。

此次转让的三个专利（CN120383667B、CN119874873B、CN119930783B）分别以SLP-6和SLP-7为核心分子，覆盖不同的临床应用方向：

专利1（SLP-6为核心）：针对肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌，适用于呼吸道感染和皮肤软组织感染场景。

专利2（SLP-4为核心）：同等抑菌活性，SLP-4在溶血性与抑菌活性之间取得了另一个平衡点，可根据不同给药途径选择。

专利3（SLP-7为核心 ：溶血性最低，对革兰氏阳性菌和阴性菌均有活性，适合开发为局部用药或口服制剂。

三件专利形成一个相互补充的专利组合，可针对不同感染部位和给药方式提供差异化选择。

全球抗菌肽药物开发正进入关键期。2024年，FDA批准了多款新型抗菌药物，但针对革兰氏阴性菌耐药的治疗选择仍然有限。中国市场同样面临类似困境——碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）的检出率持续上升，临床亟需新的治疗手段。

团队采用的"订书肽"技术路线有两个现实优势：一是通过构象约束提升多肽的酶解稳定性，延长体内作用时间；二是赖氨酸替换策略可以精细调控分子的疏水性-亲水性平衡，从而调整溶血性与抗菌活性之间的取舍。

以上数据均来自实验室研究阶段。后续推进方向包括：完成工艺放大与质量标准建立、开展临床前安全性评价（GLP毒理学研究）、根据给药途径选择相应的药效学模型验证、以及后续的IND申报准备。