在所有神经退行性疾病里，渐冻症（肌萎缩侧索硬化，ALS）或许是最接近“绝症”的一个。

据全球渐冻症协会国际联盟统计，该疾病全球患病率约6例/ 10万人，每年新增确诊14万例，患者确诊后平均生存期仅2～5年，最终多因呼吸肌衰竭离世。而在过去近30年里，全球获批的利鲁唑、依达拉奉等主流药物，本质上都只停留在“事后补救”层面——前者仅能将患者生存期平均延长2～3个月，后者仅小幅延缓功能衰退，始终没有一款药物能从根源上阻止神经元轴突的进行性损毁。

这并非药企投入不足。神经疾病素来被称为药物研发的“死亡谷”：据IQVIA及塔夫茨大学药物开发研究中心数据，神经疾病药物临床转化成功率仅约6%。

居高不下的失败率，仍然在与患者的巨大需求沉默地对峙。从霍金到蔡磊，人们渴盼着一种药物能够横扫谷内的阴霾，带来更多的希望。

如今，这份曙光真的出现了。

近日，美国神经保护药企Nura Bio（下称“Nura”）完成7380万美元（约合5.3亿元人民币）B轮融资，由The Column Group领投，Euclidean Capital、Samsara BioCapital、赛诺菲风投共同参投。其所筹资金将全部用于推进两条SARM1抑制剂管线的临床开发，试图从轴突变性的源头，改写渐冻症无药可治的困局。成立迄今，Nura累计融资超过2亿美元。

 融资历程图

若要厘清神经退行性疾病损伤困境的根源，首先要弄懂一个核心病理机制：沃勒变性。神经细胞依靠细长的轴突传导神经信号，一旦轴突发生损伤，机体便会触发一套自发的分解机制，轴突内部骨架迅速崩解破碎，这一自主降解过程便是沃勒变性。

该病变并非仅由外部创伤引发。在ALS、化疗诱导神经损伤、颅脑创伤等多种疾病中，即便神经元本体尚未大批量凋亡，轴突也已启动不可逆的损毁。等到患者表现出肌无力、肢体麻木等典型临床症状时，大量神经纤维早已发生永久性破坏，药物干预的黄金窗口期已然错失。

长期以来，临床上始终缺乏可提前阻断这一自发性轴突降解通路的有效药物，相关治疗领域存在巨大未被满足的临床需求。

靶点层面，SARM1（一种主要存在于神经系统中的蛋白，控制神经纤维凋亡的核心靶点）一度被视作破局关键。从基础动物实验来看，敲除SARM1基因能显著抑制沃勒变性，血浆神经丝轻链NfL（神经损伤标志物）大幅回落，无论中枢还是外周、眼部神经损伤模型，都能观察到神经结构与功能保护效果，理论上一款药物可覆盖多种适应症，广谱价值突出。

但现实却给予打击：因SARM1特殊的蛋白结构和药理特性，其小分子药物开发之路可谓遍布荆棘。

首先，SARM1的催化活性位点并非单一结构域形成，而是由多个TIR结构域在蛋白互作界面共同拼接成一个大而浅的催化口袋，传统类药小分子难以实现高效、稳定的结合；其次，针对中枢神经系统适应症的开发，要求分子同时满足口服给药、稳定穿透血脑屏障的条件。多重成药痛点叠加，大幅提升了临床转化难度。

面对难题，Nura从数十年基础研究出发，寻找不同的解法。Nura的两位创始人均为奠定SARM1研究根基的学者——俄勒冈健康与科学大学Marc Freeman博士率先证实了SARM1是触发沃勒变性的核心分子开关；德克萨斯大学西南医学中心Steve McKnight博士则在SARM1的生化特性与酶学机制研究中奠定了关键基础。

依托长期积累的结构生物学认知，为了解决过往小分子直接结合酶活位点效率低下的问题，Nura于2022年在顶级期刊《Neuron》发表研究，给出了一套新的抑制剂设计思路——非竞争前体抑制剂（noncompetitive inhibition）：进入神经细胞后，化合物会与SARM1水解产生的ADPR（二磷酸腺苷核糖）发生碱基交换反应，形成稳定的共价加合物；该复合物可精准嵌入多结构域共同构成的活性空腔，以极慢的解离速率长效锁住酶的催化活性。

 SARM1非竞争性ADPR加合抑制剂的作用机制与体内药效验证（Bratkowski et al., Neuron, 2022）

晶体结构与多组动物模型数据表明，这套ADPR加合作用机制，可将轴突损伤程度控制在SARM1基因敲除小鼠同等水平，已于坐骨神经横断、周围神经病变等多个模型中实现了显著的神经保护效果，为SARM1靶点的成药性验证提供了扎实的机制与体内数据支撑。

依托团队研究成果，Nura构建了一套端到端的一体化神经保护药物发现平台。其扎根南旧金山生物医药集群实验室，并联动湾区顶尖学术机构共享前沿技术资源，打通了从靶点解析、分子筛选、细胞验证、动物建模到生物标志物评价的全流程。

整套研发体系由六大功能板块协同支撑：平台配备冷冻电镜、X 射线晶体学等高端结构生物学设备，能够高分辨率解析SARM1多聚体活性空腔三维构象，为靶向分子的定向设计提供精准结构依据；配套成熟的原代神经元筛选体系，可批量、高效测评候选化合物对轴突的保护效力。辅以高内涵成像分析系统，能够直观追踪药物干预后的轴突完整状态，为作用机制阐释与化合物迭代优化提供可视化数据支撑。

体内药效评价层面，平台搭建了标准化全套神经损伤动物模型，覆盖肌萎缩侧索硬化、化疗诱导周围神经病变、颅脑创伤等多元化病理场景。体外研究维度同步搭建适配高通量基因筛选的细胞实验体系，搭配自研专属生物标志物检测，可实现神经损伤程度量化分析，助力候选药物临床潜力的早期预判。

长期来看，Nura的想象力其实在于“通路上游干预”的平台属性。

靶向沃勒变性的SARM1抑制剂天然具备跨适应症的拓展基础，只要存在轴突变性的病理过程，就存在潜在治疗价值；而这种模式下，一旦完成核心靶点验证，其成长为广谱神经保护平台的潜力就会被激发，后续管线拓展的研发效率与成本优势将显著优于传统单病种管线。

 药物发现引擎（图源自Nura官网）

虽然目前均为SARM1抑制剂，但Nura根据作用机制进行了拆分。其中，开发更为成熟的一代药物NB4746为可逆正构抑制剂，具备良好的口服活性与血脑屏障穿透性；迭代升级的二代分子NB9402采用共价不可逆变构抑制机制，拥有更强的靶点抑制效力与更持久的作用效果，旨在覆盖中枢、外周、眼部等更多类神经系统疾病。

但需要正视的是，这条路径的不确定性依然突出。

首先是靶点的临床转化风险：SARM1抑制的神经保护效应已在多种动物模型中得到反复验证，但ALS等人类神经退行性疾病的病理机制高度复杂，轴突变性仅是疾病进展的核心环节之一。单靶点干预能否转化为患者可感知的功能获益、生存期延长，仍存在未知数；同时，SARM1长期抑制的脱靶效应、慢性给药的安全性边界，也需要长周期临床数据的逐步验证。

其次是长线运营的资金与商业化压力。据塔夫茨大学药物开发研究中心统计，中枢神经药物的临床开发周期普遍更长，II-Ⅲ期关键注册临床平均耗时超8年，且后期失败率高，累计投入规模显著高于其他治疗领域。Nura双管线同步推进、多适应症并行拓展的策略，虽然布局更全面，但也意味着持续的高强度资金消耗。目前Nura累计融资超2亿美元，可支撑早期临床推进，但后续若要推进至注册临床、搭建商业化体系，仍需持续的资本加注，且面临神经疾病药物定价、临床准入等商业化落地的共性难题。