医疗健康的发展得益于科技的助力，比如有了3D打印，身体器官的定制修复可以更容易实现了。生物工程学家预计，将来或可利用它制造真实的细胞材料。此类技术可以成为个性化生物医学设备、组织工程皮肤、软骨和骨骼，甚至是可工作膀胱的基础。近期发表于《生物技术动向》的特刊中，研究者对3D生物打印的进展及未来几年甚至几十年可能实现的设想，进行了梳理与思考。
此图显示了将细胞高通量生物打印至微孔中的过程
模拟人体组织结构和功能的3D 微工程系统——“芯片器官”，是廉价、高效、个性化医疗竞赛中的强有力竞争者。肺，肠和胰腺组织已经可以由芯片上的人体干细胞生长而得，这使得研究者能够了解不同病人的这些细胞的生理区别，并进行药物筛选。芯片器官制造的挑战在于快速扩展技术的应用，而3D打印则可以减少建立、引导及满足芯片需求过程中所必需的劳动力和费用。
“3D打印微流体制造和生物打印3D组织的交集在单步芯片器官工程方面大有前途，并且能够在研究过程中，实现更大的灵活性和生产量。”来自康涅狄格大学，从事3D打印在微流体和芯片器官方面新应用研发工作的助理教授Savas Tasoglu (@SavasTasoglu)说到，“在未来的研究中，更先进的可打印一系列粘性材料的3D生物打印机，将应用于打印和制造微流体平台及设备内部模式化的复杂组织。此类封闭整合系统，将极大地简化芯片器官模型的制造并使芯片器官的设计迭代得更快。”
在微流体设备中3D打印生物细胞的流程
3D打印技术在微流体设备制造以及生物印刷的应用中不断取得成功，伴随这两个领域的迅速革新，未来几年里，3D打印将很可能成为芯片器官工程的工具。目前，生物相容性打印材料的可用性限制了微流体通道和生物打印组织的结构尺寸。然而，随着3D打印分辨率的迅速改善，即使是低成本的消费级3D打印机，也有可能在不久的将来解决这个问题。
研究发现，由接种在胶原胶体表面的细胞打印而成的皮肤，在培养后10天出现了细胞间连接和生物学上正常细胞的标志物。在另一项研究中，研究者可以在这层细胞之上种植血管。由此看来，皮肤生物打印要比想象中更接近现实，但在足以帮助患者尤其是烧伤和慢性创面患者的设计方案上，研究者们的考虑还处于初步发展阶段。
皮肤是一个复杂的器官，有着包含多种类型细胞的明确定义的空间结构。“目前已经实现了利用复杂机器来控制制造组织的工程构图，”南洋科技大学及新加坡科学技术研究所的Wei Long Ng及其合作者得出一个结论，“尽管利用生物打印制造出具有等同于真实皮肤完整功能性能的皮肤，这一最终目标尚未实现，但生物打印在皮肤组织工程的诸多重要方面，包括生成着色和/或老化皮肤模型，脉管网络和毛囊等方面有较大潜力。”总体而言，比较简单的包括角蛋白细胞和成纤维细胞的皮肤构建体，已经利用生物打印技术被成功制造出来。在“体内”研究中，这些皮肤构建一定程度上显示出了与天然皮肤及其功能的相似之处。
对于生物打印领域的当前状态，3D皮肤构建体可以构建基于成像数据和与其它相对难度较低的较厚组织与器官。正如在以前的研究显示，技术成熟后，打印皮肤结构将与天然皮肤组织十分相似。皮肤生物打印的进一步发展，未来将能够实现为患者伤口按需定制符合自体皮肤的构建体，另一个有趣的应用是在伤口治疗中，进行皮肤原位生物打印。
利用3D打印技制造皮肤的示意流程
商业化和监管方面，组织工程和再生医学（TERM）的规例监管流程和多样性构成了TERM发展的巨大挑战。打印结构的成功商业化在很大程度上取决于监管和拨款的批准。3D打印皮肤构建体，包含着不同的生物材料、细胞和生长因子，监管部门批准的困难在于临床研究不断增加的复杂性和潜在的危害，重要的标准如质量把控和制造程序，对于生物打印来说都是至关重要的。
尽管骨骼、软骨、皮肤、肌肉、血管和神经都已经可以在实验室中实现打印，构建更复杂的可供患者移植图样的方法仍在研发过程中。颅面重建可帮助患有癌症或面部受伤的人群，并且针对这些细胞类型的工作已经完成，所以显然，该技术值得进一步投入研发。在短期内，3D打印支架可用于改善下颌或面部其他区域的点状缺陷。
颅面解剖图，结构非常复杂
不同的生物打印技术都有成功的希望，但由于每个组织目前需要特定的技术，多细胞组织构建物的打印是困难的。“由于对长期（预）临床研究、智能聚合物和最重要的生物打印架构的优质制造产品的需求，该技术仍有很长的路要走。”阿姆斯特丹自由大学医学中心的外科医生Dafydd Visscher及其同事说。
“可以将细胞输送至组织如皮肤和软骨中的手持生物打印设备，可能成为一种用于治疗外部颅面组织的前景广阔的方法，”Dafydd Visscher说，“现在，尽量优化生物打印技术，增强颅面区域组织的自我修复能力，应成为生物打印临床应用中合理的第一步。”
3D生物打印证明了精确模型可以改善我们评估新药物的方式，例如生成由多种类型细胞组成的“类器官”，以及具有工程血管的肿瘤模型。此类措施可在多个器官中实时快速监测药物的相互作用，但可能需要多次迭代以实现这一目的，例如加入血管、连接器官模型。
“随着新的高级生物打印技术的发展，制造生理相关的组织模型将成为今后十年里药物研发的重要工具，”滨州大学的Ibrahim Ozbolat和Weijie Peng及Jackson基因组医学实验室的Derya Unutmaz说。“与其他3D生物制造和支持技术整合之后，在芯片上生物打印器官/人类模型和微阵列会大大降低新疗法在预临床试验中的淘汰率，并大大缩短新药的研发过程。”
生物打印和非生物打印血管的反应对比
生物打印组织模型以及微阵列在制药尤其是药物动力学、毒性和抗肿瘤试验等方面，是一项很有前景的技术。3D生物打印组织模型和药物用途的微阵列，不涉及较易泄露有价值的相关临床数据的安全性和伦理问题的限制。商业产品如生物打印微肝和-kidney阵列最近已引起了几家公司的兴趣。
生物工程组织内制造3D血管网络，对于移植后确保组织存活及精确复制人类形态是必要的。它专注于堆叠2D细胞层或生物打印3D网络，这使得高水平的空间控制得以进行。然而，制造具有血管网络的可直接与患者动脉或静脉相连的组织是一大挑战。
“目前，血管形成被认为是将组织工程大规模转换为临床应用的主要障碍之一。”麻省理工学院及哈佛大学的生物工程师Jeroen Rouwkema和Ali Khademhosseini说，“显然，在工程组织内进行有效构图的方法，实现了对血管结构初始组织最高水平的控制。”
血管网络的制造，目前已经探索出多种方法来模式血管细胞
当谈及工程组织的血管网络，认识到质量比数量更重要的是尤其需要重视的。关键的不是组织中的给定体积的血管结构数量，而是通过血管网络灌注的血液量和该血液在组织体积中的分布。因此，血管网的良好组织与成熟才是重要的。在研究中，如果血管生成受到过度刺激会导致血管数量过多，示踪剂灌注实验表明，这样的血管灌注效果是很差的。
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