互联网医疗英文热词解读：Real World Study 真实世界研究

近年来，随着对临床医学研究方法的逐渐深入了解和医疗实践的迫切需求，真实世界研究（RWS）受到越来越多医学研究人员的关注。2016年12月25日，美国国会在其官网上公布了《21世纪治愈法案（21st Century Cures Act）》的最终版本，提出“真实世界证据（RWE）”取代“传统临床试验（RCE）”进行扩大适应症，牵动了业界的神经。 

业内人士认为，这一法案的出台会加快药品获批的速度，但也有可能会降低审评的科学性，将好不容易建立起来的科学审评体系一夜打回“解放前”。

真实世界研究一度成为业界讨论的焦点，那到底什么是真实世界研究？它与传统临床试验到底有何不同？以及它在中医领域的应用情况又是怎样的？通过本文，动脉网（微信：vcbeat）将为大家揭开真实世界研究的神秘面纱。

真实世界研究，即Real World Study（以下简称RWS），起源于实用性的临床试验，属于药物流行病学的范畴，是指在较大的样本量（覆盖具有代表性的更广大受试人群）的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性。目前，RWS已得到很多医学领域的重视，有些学科已经建立了较为完整的观察性队列、登记和管理型数据库。

RWS是在真实医疗过程中进行的临床研究，它从患者的角度出发，观察评估干预措施在广泛真实的医疗过程中的疗效和不良反应，是以患者为核心的结局研究。RWS的核心思想是将研究的干预措施最大程度地还原到真实的临床实践条件中。因此，RWS拥有以下几个特点：

1、研究人群覆盖广、样本量大，通过宽泛的纳入标准和较少的排除标准，获得一组无选择偏倚或较少选择偏倚的受试者。

2、根据患者实际的病情和医院选用药物或其他治疗措施，而非随机分配。设有对照组的RWS，选用的是公认有效的药物或干预措施作为对照组患者的治疗措施。

3、倾向于开展长期评价，结局测量主要针对有广泛临床意义的指标，包括诸如伤残程度或生活质量的变化，而不是以一个特定症状或特征为评价目标。

4、在数据采集和统计分析方面，RWS与RCT或其他类型研究之间没有本质上的差异。只是在RWS中，研究者往往需要收集更多、更全面的信息，且需根据数据的类型和试验的实际需要灵活应用现有的统计学方法。

5、在数据采集、管理和分析上采取严格的控制措施，研究者们希望通过开展RWS得到“真实”的结论。

现代医学已经从过去的经验时代发展为现在的循证时代，而循证医学中证据等级最高的就是随机对照研究（RCT）。RCT研究是临床试验的金标准方案，有其先进性，但在实际应用过程中也有限制。而与随机对照试验（RCT）相比，真实世界（RWS）样本量大，涉及大群体，反映患者在真实医疗环境下，观察具体医疗干预和实际操作后的最终临床结果，其研究结果对临床医生的参考性更强，患者的体会也更直接。

动脉网（微信：vcbeat）详细总结了二者6点主要的区别：

n研究时期与研究目标：RCT关注的是“效力”研究（efficacy trials）；RWS关注“效果”研究（effectiveness trials）。

n研究时间和设计方案：RCT研究时间通常较短，以试验性方法为主；RWS采用较长时间的临床观察和随访，对健康结局有较好的评价，并根据不同的研究目标和内容选择设计方案。

n干预和控制手段：RCT要求采用随机分配、盲法、标准化治疗，有时甚至需要使用安慰剂，可能产生限制结果的外推应用，影响结果的可能性，不符合临床实际的缺点。RWS则是一个非随机、开放性、不使用安慰剂的非盲试验，与现实医疗环境更接近，无外推困难，结果也相对真实可靠。

n研究究纳入和排除标准：RCT通常是在严格的纳入和排除标准下入选研究对象，年龄宽泛。其代表性及外部真实性有一定的局限性。相比之下，RWS采用较宽泛纳入标准和较少的排除标准，获得一组与试验结果外推人群保持一致的受试者，大大减少了选择性偏倚

n干预情况：RWS强调真实的治疗，RCT强调标准化的治疗。

n结局测量指标与数据采集：RCT的结局测量多以一个或一些特定病症或体征为评价目标，而RWS结局测量多采用有广泛临床意义的指标，更具有临床使用价值。

虽然，RCT与RWS二者的差别巨大，但并不是对立的关系，而是互补与承启的关系。RCT是评价任何临床干预措施的基础，用于评价有效性和安全性，没有RCT，任何外部有效性的结果都将受到质疑。在RCT的基础上制定相应的治疗指南，新的临床干预措施得以真正用于临床，但指南是一种推荐，它告诉医生哪些应该做或可以做，而不是哪些必须做，指南不能替代临床经验。所以，就需要RWS作为有效补充，RWS用于决定效应性，能够用于决定临床实践中真实的效益、风险和治疗价值，使临床研究的结论在RCT后回归真实世界。

真实世界研究（RWS）又可称为“观察性研究（observational research）”、“预后（结果）研究（outcomes research）”、“非干预研究（non interventional research）” 、“流行病学研究（epidemiology study）” 、“上市后研究 或Ⅳ期研究（post marketing surveillance or phase Ⅳstudy）”、“登记研究（disease or product registry）”、“产品安全性研究（pharmac vigilance study）”等。根据华斯泰生命策略研究所 （VitalStrategic Research Institute）多年来在RWS领域的工作经验，总结RWS种类有以下几方面。

根据主要研究目的和形式，RWS大致分为：前瞻性研究、回顾性研究和荟萃分析研究，而前瞻性研究从方法学上包括登记研究、群体研究、比较性效益研究和患者回馈研究等。

若从应用角度，RWS又可以包括:

 ① 临床效果研究：观察代表临床效果的医疗指征，这种研究可以观察多个临床介入手段的实际效果，也可以观察多个时间段的变化，多个地区之间的区别，以及在某种设定条件下的实际临床效果；

② 经济效益研究：评估为达到相同程度临床效果所需要的资源，这种研究考量的是一个医疗手段（例如新药、手术方法、诊断方法等）对管理某病种的常规预算所产生的影响（budget impact），这种影响可以由资源节省或资源利用等概念来显示；

③ 流行病学研究：观察在某种条件下的原发病发病率，并发症发病率，发病或病情蔓延影响因子等；

④ 患者回馈调查研究：了解患者对某些治疗手段的直感反应，包括症状效果、副作用、便利性、生活质量指数等，在一定规范条件下执行的患者回馈研究（patient reported outcomes）结果可以经包括美国食品与药物管理局这样的药物审批机构认可，列为新药的特征之一。

真实世界研究（RWS）引入国内后，其相关方法很快被中医学者引入并在中医药研究中应用。目前，中医主要运用真实世界研究（RWS）来评价临床使用的药物或上市药物的疗效及安全性，或某种疾病的研究方案进行设计及评价。

虽然RCT是评价未上市新药疗效的“金标准”，但在解决中药上市后安全性和有效性再评价问题上存在不足，无法获得全面真实的药品上市后临床应用信息。中医复杂干预强调个性化治疗，替代性指标很难反映中医的真实疗效，结局性指标最能体现中医的疗效。中医干预的复杂性和节举行指标长时间随访很难保证随机的执行，并且往往会遇到伦理和依从性的挑战。另外，RCT高级别的临床证据实际应用价值受到了越来越多的质疑，而RWS更注重临床实际的应用情况。

因此，中医临床研究适合RWS，RWS的最大优势在于它可以为真实临床环境下药品的有效性和安全性提供更多的证据，精心设计的RWS，可以用来作为对上市前RCT研究的补充，去检验一种上市药（已经认为有效的药物）在真实医疗实践中的安全性和有效性，这正是中药上市后临床再评价研究所迫切需要的。

中医RWS实践案例

2010年谢雁鸣团队运用RWS方法开展中咬伤后再评价研究，先后对丹红注射液、参麦注射液、喜炎平注射液、参附注射液、灯盏细辛注射液、疏血通注射液、参芪注射液、丹参、苦碟子注射液进行真实世界的上市后再评价。另外，开展了慢性阻塞性肺疾病、失眠、高血压、肿瘤发病及中医证候特点、过敏性紫癜发病及中医候分布、急性胰腺炎合并用药情况的临床分析。谢雁鸣团队研究涉及中医发病、诊疗规律、证候特点、生存研究、中药上市后再评价等领域。

2012年范军铭针对中医RWS方案设计、结局评价、混杂因素处理等问题，首次提出了利用倾向评分法构建一种合适中药临床疗效研究评价的研究与评价模式——CPOE模式，即以足够样本量的队列研究（C）位基础，以倾向评分法（P）为条件，以结局指标（O）为金标准，充分把握暴露因素（E）水平划分的4要素。

2013年刘保延对真实世界中医临床研究做了系统论述。针对目前中医临床科研将复杂问题简单化、理想化来证明“因果关系”的设计原理，讨论如何认识正式世界中医临床科研方式。提出了“从临床中来，到临床中去”是真实世界中医发展的基本模式。临床科研一体化是真实世界中医继承创新的主要形式，也是中医临床科研范式的核心。“以数据为导向”是真实世界中医科研范式的前提和技术关键。

大数据时代促进中医RWS

大数据时代，科学计算已成为锐利的工具。以往更关注临床医疗实践，中医长期以来很难被西方医学认可，因为中医与西方医学的视角和思维方式完全不同。中医学所重视的相关关系、阴阳五行符合大数据时代RWS模式对相关关系的认识，不再关注精确的因果关系，而是多因素复杂关系，而这种复杂关系正是中医认识机体及机体与环境关系的改变导致的平衡与和谐破坏的病因。

因此，计算机、互联网、数据挖掘技术应用的大数据时代为中医复杂关系的RWS提供了可能。大数据时代为中医的临床RWS提供了机遇和挑战。将RWS引入中医药科研是一种崭新的研究方向，特别是大数据时代的出现，为经验医学与循证医学的结合提供了契机，在保存中医特色的同时，又不失中医药研究的科学性，取的符合真实临床情况的科研成果，使中医被西方医学所认可，从而推动中医走向世界。

虽然真实世界研究（RWS）是开展治疗措施再评价研究的一种新思路，可进一步保障药物的有效性和安全性，但它也不是完美的。RWS正面临着一些难题：以患者为中心，而非药品为中心，药企是否愿意投入？真实世界研究需要大量的研究样本，甚至多中心事件，收集数据难度高，工作量庞大，投入的成本也更高；数据异质性强，对统计方法的要求比传统研究更高；多属于回顾性分析或事后分析，研究证据等级受到挑战等。如何解决这些问题，还需大家共同思考，一起推动RWS的发展。