提供支持近一个世纪以来，诊疗技术持续迭代在许多情景下已经改善肿瘤患者的生存条件。然而，肿瘤脑转移始终是现代抗癌治疗的一大挑战。由于血脑屏障的存在，大部分抗癌药的入脑率都很低，达不到疗效浓度。据统计，仅美国每年就有近30万肿瘤脑转移新增病例，他们的平均生存期仅为13-15个月，而5年生存率则不到5%。
临床上，现有条件下对脑转移病人的标准疗法是放射治疗。传统放疗副作用极大，患者预后生活质量急剧下降，而化疗的选择也仅限于替莫唑胺或类似物。
11月底，国内一家聚焦小分子药物研发的生物医药创新企业璧辰医药(ABM Therapeutics）宣布其自主研发的用于治疗多种恶性肿瘤及脑转移的新一代BRAF抑制剂ABM-1310获得美国食品和药物管理局（FDA）临床试验许可，即将开启一期临床试验。这个消息在国内新药研发领域引发不小关注，动脉网第一时间联系上璧辰医药创始人陈晨博士，请他分享了公司得以开发入脑靶向药的独特技术优势和研发策略。
璧辰医药创始人陈晨博士
璧辰医药成立于2015年，在美国和中国均设立了运营中心。自成立以来，璧辰医药通过自主研发及与CRO公司深度合作，聚焦可突破血脑屏障的入脑药物构建了丰富的研发管线。陈晨博士告诉动脉网，璧辰医药将招募BRAF V600E/K基因突变患者, 并在美国知名癌症中心启动刚刚获批的临床试验。“这是我们在美国申报的第一个临床项目。”陈晨博士表示，公司正在成为抗癌药物和其他入脑小分子药物的开发平台，并积极寻找临床前和临床阶段的多层面、多维度的合作。
脑肿瘤被分为原发性和转移性两种类型，两者患者比例约1:20。陈晨博士指出，肺癌、乳腺癌等主流器官肿瘤患者后期发生脑转移的情况十分常见，“以肺癌为例，国内肺癌患者多由吸烟诱发，肿瘤细胞具有极强侵略性，很容易转移到大脑中。”
随着影像学发展，原发性脑肿瘤可以通过外科手术治疗，转移性脑肿瘤分布分散，通常不满足手术条件。此外，大脑环境富氧富糖和血脑屏障等器官条件的特殊性，增加了转移性脑肿瘤药物治疗难度。
一方面，人体大脑只占人体3%左右的质量，运行中却消耗了超过20%的氧份和糖，富氧富糖环境让脑部肿瘤细胞得以快速生长；另一方面，入脑血管内表皮细胞紧密排列而成，高表达磷-糖蛋白转运体，丰富蛋白填补了细胞间的空隙，将氧气、糖分之外的物质阻隔在外。由于大脑中神经元等细胞自我维持能力强，往往只有借助葡萄糖载体，或者体量小、结构稳定、水溶性好的小分子药物有可能穿透血脑屏障进入大脑，大部分药物浓度往往无法达到治疗水平。
“在过去长达50年中，FDA没有批准任何一款肿瘤脑转移新药上市，药物治疗在延长肿瘤脑转移患者生存期方面的表现不尽人意。”直到2018年ASCO大会，ALK抑制剂阿来替尼在与第一代ALK抑制剂克唑替尼头对头的临床试验中，显示将有肺癌脑转移病人的中位无进展生存期从7.4个月延长到27.7个月，首次在临床上验证了证明入脑抗癌药实现近400%的疗效改善。
陈晨博士告诉动脉网，璧辰医药技术团队在ABM-1310研发中，以阿来替尼肿瘤脑转移疗效为标杆，尝试基于BRAF靶点实现同样甚至更好的疗效。在动物实验中，ABM-1310大脑自由浓度达到100%， “此外，临床前的动物实验数据显示，ABM-1310在同等剂量下，能够延长实验鼠生存期时间达2011年获得美国FDA批准的第一个BRAF抑制剂维罗替尼的一倍以上。”
据了解，ABM-1310在美国完成Ia期临床试验，将会在国内开展Ib期伞形临床试验，入组涉及多个病种不同癌种的患者同步开展试验。陈晨博士预测由于肿瘤脑转移尚无药可治，如果ABM-1310在后续II期临床试验取得良好的数据结果，有望直接提交新药上市申请。
ABM-1310所选择的BRAF (V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1)靶点是Raf激酶家族的一员，是下游MAPK信号通路中的最强激活剂。BRAF突变是一个主要的肿瘤驱动基因，占所有肿瘤的8% 左右，在黑色素瘤、结肠癌、肺癌、脑胶质瘤等中都有分布，已经成为药物研发中较为成熟的靶点。
自第一代BRAF抑制剂维罗替尼在2011年获得美国药监局FDA的批准用于治疗黑色素瘤以来，达拉替尼（2013）和恩科拉替尼（2018）也相继获得批准。目前，处于临床阶段的BRAF抑制剂共有9个，其中有三项涉及国内制药企业，包括百济神州、正大天晴、赛林泰、泽璟生物等。
在陈晨博士看来，经过科研和临床反复验证，准确把握药物靶点的生物学原理是药物研发和创新的重要基础，“某些成功上市的创新药物，前期围绕靶点的基础研究可能长达20年。而一些在科学上尚未得到完整验证就直接进入药物研发程序的，也出现过临床试验失败的案例。”
新药研发是一门高度复杂的学科，需要大量时间和资金投入，从立项开始的每一个选择都将决定一款新药最终的成败。曾完整参与药物研发全程的技术团队能够事先预测研发过程中可能出现的问题，并提前制定应对策略，保持研发进程持续推进的节奏。
现阶段，国内整体新药研发水平仍停留在改进和差异化方面。陈晨博士认为，这种模式符合目前国内新药研发生态的特征，“全新靶点开发涉及大体量资金投入，并且基础研究药物转化存在极大不确定性，前期投入高风险会给整个创新药生态造成极大负担。”
通常，基于全新靶点早期开发的药物只能解决患者的部分问题，临床未满足需求会逐渐显现。基于生物相关性的科学、透彻理解而开展的化合物分子改进对此提出了解决方案。化合物改进涉及大量关键选择，由于药物生物原理相当复杂，如果生物机理认识不透彻，会影响选择的准确性，并最终影响不同分子结构选择会带来的毒性和人体可以承受的剂量和最终的药效。
“新药研发需要借助科学进步和对靶点的不断深入理解，降低副作用的同时提高药效。”陈晨博士强调，“这样的药物市场回报无疑会很高。”璧辰医药正是整合了一批拥有二十余年神经系统药物研发经验、肿瘤药物临床试验经验以及多年企业管理经验的生物医药领域的专家，通过与CRO企业深度合作，实现突破血脑屏障的小分子药物创新研发。
陈晨博士本科毕业于厦门大学化学系，随后在中国科学院上海有机化学研究所获得博士学位，在美国制药界专注中枢神经小分子药物研究与开发有近20年的工作经验。
回国创业前，陈晨博士就职于专注神经系统药物研发的纳斯达克上市公司Neurocrine Biosciences。他曾发表110余篇研究论文，获得了25项美国专利。此外，陈晨博士曾研发过多个药物并推至临床I-III期，其中治疗子宫内膜异位和子宫平滑肌瘤的药物elagolix已于2018年7月通过FDA的上市审批。据咨询机构预测，elagolix未来会成为年销售额超过10亿美元的重磅炸弹。
2009年，陈晨博士回国，曾担任桑迪亚医药技术（上海）有限责任公司CEO。在参与组建桑迪亚新药研发部门并管理化学部的过程中，陈晨博士注意到现有肿瘤药物在脑癌或者原位癌脑转移治疗中存在很大局限。他认为，基于中枢神经小分子药物设计思路对肿瘤药物结构做改进，可以巧妙切入脑部肿瘤药物。
2015年以来，陈晨博士带领璧辰医药团队，将已经在临床上证明有效但不能入脑的肿瘤靶向药的分子进行改进，设计成能够有效进入大脑的形态。陈晨博士表示，团队过去几年的实践已经初步验证璧辰医药的方法论，“后续我们还会借助公司技术平台，对更多不同种类的肿瘤靶向药物分子实施改进，以突破血脑屏障。”
据了解，璧辰医药已经启动了新一轮融资，资金将主要用于ABM-1310及更多在研管线药物的研发和临床试验推进。
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