即将诞生首个实体瘤细胞治疗产品，这个赛道会是今年的大热门吗？

TILs领域，最近很是热闹。

在融资方面，卡替医疗、君赛生物、蓝马医疗3家TILs疗法研发公司接连官宣完成新一轮亿元级融资。

在临床进展方面，沙砾生物TILs疗法GT101的临床试验申请以及君赛生物的TILs疗法自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液的临床试验申请陆续获NMPA受理。2月10日，劲风生物再传喜讯——宣布其TILs疗法产品获得美国FDA批准进入临床一期。劲风生物成为国内首家TILs疗法产品获批进入临床的TILs疗法研发企业。

放眼全行业，“Iovance Biotherapeutics公司TILs疗法产品Lifileucel将在2022年获批”的呼声不断，TIL领域有望在今年迎来首款获批产品。

对于TIL领域来讲，2022年注定是不平凡的一年。

过继性免疫治疗（Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT），是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。过继性免疫细胞治疗包括LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，TILs等等。

大浪淘沙始到金。经过数十年的研究，在眼下有出色表现的主要是CAR-T、TCR-T、TILs这几种细胞疗法。

近年来，随着多款CAR-T产品相继上市，免疫细胞治疗领域迎来高光时刻，相关明星产品因其优异的临床表现已成为多种血液肿瘤的替代治疗方法。然而，由于特异性细胞表面靶点等因素限制，CAR-T相关技术在实体瘤领域内进展较慢。此时，在实体瘤领域内表现出巨大潜力的TILs疗法，受到了行业的广泛关注。

其实，不仅仅是在治疗实体瘤方面有出色的临床疗效，TILs疗法还拥有其他诸多优势，比如安全性更高，基本没有毒副作用；能够特异性靶向多种肿瘤抗原、克服肿瘤异质性问题，肿瘤浸润性好等等。

总的来讲，TILs疗法相较于其他类型免疫细胞治疗的优势，主要包括以下四点：

1、安全性高，基本没有毒副作用

任何治疗方案，在考虑其有效性的前提是考虑其安全性，TIL显然满足这一点。

由于TIL来自患者自身，不会被免疫系统识别为外来抗原，因此有着极其出众的安全性。在TILs疗法发展的30多年中，我们还没有看到 TIL 存在的任何重大副作用。且TILs疗法的大多数副作用来自化疗方案或 IL-2，属于可控范围的风险，这一点是其他类型免疫细胞疗法难以比拟的优势。

2、治疗多种实体瘤疗效显著，联合PD-1疗效惊艳

CAR-T疗法虽然在治疗血液瘤方面大放异彩，但针对占癌症患者90%以上的实体瘤却表现欠佳；TCR-T疗法虽然在实体瘤治疗中取得了优于CAR-T的治疗效果，但目前仅有少数治疗实体瘤的实例，主要集中运用在黑色素瘤、肝癌、卵巢癌等少数几种实体瘤治疗中。

TILs疗法则在实体瘤领域内表现出了巨大的潜力——TILs疗法作为实体瘤的有效解决方案，目前已在全球开展针对转移性黑色素瘤、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、复发性或难治性卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、胸膜间皮瘤等多种实体瘤的临床试验，尤其在转移性黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等实体瘤治疗领域展现出了显著的临床疗效。

3.“多对多”精准识别，特异性强，有效克服肿瘤异质性

肿瘤由很多种携带不同基因突变型的癌细胞组成。一般的靶向治疗，包括CAR-T/TCR-T，都只能对治某一种突变类型的癌细胞，且容易产生靶点逃逸；即便某种类型的癌细胞丰度最高，即便把这种类型的癌细胞全部清除干净，也难以阻止其他突变类型的癌细胞生长。

TIL由于天然浸润在肿瘤组织内部，接触过多种肿瘤特异性抗原，所以可以识别和靶向多种特异性的肿瘤新生抗原，其广谱肿瘤识别能力及特异性能够克服肿瘤异质性问题，具备长效杀伤肿瘤细胞的优势。

4、浸润性好，有效性高，疗效持久，抗复发能力强

TIL药物由患者自身肿瘤内的免疫细胞扩增而成。这类免疫细胞由于已经经历过完整的致敏(priming)及淋巴结激活，已经具有较高表达的归巢受体及较好的细胞运动能力，能够在回输后更高效地被肿瘤相关趋化因子吸引而浸润肿瘤。

另外，TIL回输之后长期有效，抗复发能力很强。我们已经看到证据表明，在患者输注TILs几年后仍然可以发现 TILs 在体内“巡逻”，甚至可以在影像学发现肿瘤复发之前控制肿瘤复发进程，在手术后残存肿瘤细胞的清除和手术后抗复发与转移治疗中，配合放化疗具有显著的疗效。一些患者在单次TIL输注后可以保持多年无肿瘤生存。

自上世纪80年代Steven A.Rosenberg等人首次发现TILs可以抑制患者体内恶性黑色素瘤细胞的转移以来，TILs疗法已经经历了30多年的发展。对于产业界而言，最重要的转折点应该是2019年，lovance Biotherapeutics,Inc.，这家成立于2007年的TILs疗法标杆企业，第一次在临床研究中向行业、监管机构和肿瘤研究者们展现了TIL治疗实体瘤的潜力。

2019年ASCO会议上，Iovance公司公布其TILs产品管线LN-145和LN-144治疗复发转移性宫颈癌和恶性黑色素瘤患者所取得的显著临床试验结果，引起了医学界的广泛关注。同年，FDA授予Iovance公司LN-145突破性疗法认定，用于治疗在接受化疗后复发、转移性或持久性宫颈癌患者。这是用于治疗实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣。

2020年，在美国癌症研究协会年会（AACR）上，美国莫菲特癌症研究中心（H. Lee Moffitt）公布其基于TILs细胞治疗的Ⅰ期临床结果： 在12名可评估的非小细胞肺癌患者中，TIL疗法可达到25%的总缓解率，其中两名患者达到持久的完全缓解。大部分患者在首次TIL治疗后进行 CT扫描就开始出现明显的肿瘤消退。3名患者病情缓解，其中两名完全缓解，并且已超过一年。

2021年11月，在肿瘤免疫治疗协会（SITC）年会上，Iovance 公布了其TILs疗法产品LN-145治疗转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)的临床研究结果：结果显示，在28例复发/难治性mNSCLC患者中，LN-145单药治疗后，总缓解率（ORR）为21.4%（1例CR和5例PR，包括2例PD-L1阴性肿瘤），12例疾病稳定，疾病控制率（DCR）达64.3%。

即使是被称作“抗癌神药”的PD-1单抗，在TILs疗法的临床疗效面前，也不免大为逊色。PD-1/PD-L1的客观缓解率（ORR）不高，一般是在10%~30%之间，整体的临床治疗有效率不高于20%，且只对部分患者有效。此外，一旦患者出现耐药，后续治疗将变得更加棘手。

面对出现PD-1耐药的患者，TILs疗法照样能获得不错的治疗效果。根据Iovance公司的数据，TILs疗法对于PD-1抗体抵抗的黑色素瘤患者，仍然有36%的总缓解率（ORR）；对于PD-1抗体抵抗的非小细胞肺癌患者，TIL疗法仍可达到21%的ORR。

联合PD-1单抗治疗晚期实体瘤患者，更是取得了惊艳的临床疗效。

2021年12月11-14日，在癌症免疫治疗学会（SITC）年会上，Iovance Biotherapeutics公布TILs疗法Lifileucel（LN-144）联合PD-1单抗Pembrolizumab治疗多种实体瘤的临床数据。Lifileucel（LN-144）的最新临床数据显示：

▷ 宫颈癌（Cervical cancer）

与Pembrolizumab单药治疗相比，晚期宫颈癌患者在接受Lifileucel+Pembrolizumab（商品名为Keytruda）联合治疗后，总缓解率（ORR）为57.1%（8/14），包括1名CR、6名PRs、1名未确认的PR（uPR）和5名SD的最佳反应。

▷ 黑色素瘤（Melanoma）

与Pembrolizumab单药治疗相比，晚期黑色素瘤患者在接受Lifileucel+Pembrolizumab联合治疗后，总缓解率（ORR）为60.0%（6/10），包括3名CR（CR=30%）和3名PRs。三名患者的SD反应最佳。一个先前未确认的CR（uCR）和两个先前在ASCO2021报告的完整代谢反应根据RECIST1.1转化为确认的CR。66.7%（4/6名患者）在11.5个月的中位研究随访中有确认应答。

▷ 头颈部鳞状细胞癌 （HNSCC）

与Pembrolizumab单药治疗相比，晚期头颈部鳞状细胞癌患者在接受Lifileucel+Pembrolizumab联合治疗后，总缓解率（ORR）为38.9%（7/18），包括1名CR、1名uCR、4名PRs、1名uPR和7名SD的最佳反应。50.0%（3/6名患者）在中位数为7.8个月的研究随访中有正在进行的确认应答。

针对多类癌种所开展的多项临床研究研究所展现出的惊艳疗效以及FDA对于TILs疗法释放出的友好态度，都在彰显着TILs疗法的未来可期。于是，无数的仁人志士怀着满腔激情加入到对TILs疗法的探索当中。

作为第一款申报上市的TILs疗法，Lifileucel的上市之路并不十分顺利。其BLA申请遭到了FDA的两次推迟（分别是2020年10月、2021年5月）——FDA要求lovance提供更多的CMC数据。但这并未影响行业人士对于Lifileucel获批的展望。“Lifileucel将在2022年获批”的行业呼声很高。

“Lifileucel是全球首款提交BLA申请的TILs产品，FDA要求其补充一些更完整的数据是非常正常的。”劲风生物创始人于福利博士表示，FDA并未对lifileucel的临床数据、适应症等提出质疑，只是要求Iovance补充一些CMC工艺的数据，希望Iovance能提供更多的证据去验证lifileucel。

蓝马医疗联合创始人兼CEO Steven Dai博士同样表示，Lifileucel作为全球首款提交BLA申请的TILs产品，不同于其他的免疫细胞治疗机理，监管层面对于它完全是一个全新产品的认知，需要产品验证试验的进一步完善。因此，FDA让其补一些CMC工艺数据无可厚非，但这并不影响Lifileucel这款产品的最终获批以及Iovance公司本身的前途发展。

总的来说，细胞/基因疗法是一个相对新兴的领域，每一项新疗法都会给监管机构带来新的挑战。特别在近些年内，该领域不断暴露出来的临床有效性、安全性方面的问题会使得监管部门更加谨慎。作为监管者，冒险并不是他们的本能，所以FDA对新技术评估的熟悉还需要一个很长的过程。而Iovance 在与FDA、肿瘤学家和CRO在制造TILs产品方面的互动中已经完成的基础工作为其他推出 TIL 产品的公司铺平了道路。

除了Lifileucel（LN-144）和LN-145，lovance公司管线中的LN-145-S1（PD-1选择性TIL疗法）、LN-145-Gen 3（第三代TILs疗法）也都已进入到了2期或3期临床试验阶段，涉及头颈鳞状细胞癌（HNSCC）、转移性非小细胞肺癌（NSCLC）等适应症。

相关数据统计，在2011年至2020年间，共有79项TILs治疗的临床试验，包括22种TILs产品。试验数量在2018年和2019年达到顶峰。

2011-2020年间，全球TILs疗法临床试验开展情况

图源：公开资料

目前，除了Iovance之外，还有另一家专注研发TILs疗法的公司成功上市。

Instil Bio, Inc. 成立于2018年，于2021年成功登陆纳斯达克。2019年初，Instil Bio从Immetacyte Ltd.授权引进公司的核心技术TILs疗法，并于2020年3月完成Immetacyte的收购。通过收购，Instil Bio 获得了制造知识产权和工艺技术，以及近十年的相关研究数据。

采用制药行业的“快速跟进”模式，Instil Bio建立在Iovance 在TILs疗法产品的成功基础上。Instil Bio的临床管线与Iovance类似——Instil Bio的黑色素瘤临床试验处于临床2期，其他适应症（非小细胞肺癌、头颈癌、宫颈癌）正在申报IND。

Instil Bio核心管线ITIL-168为同种自体TILs疗法，临床适应症为PD-1抑制剂耐药/复发的晚期黑色素瘤。2021年4月27日，FDA授予ITIL-168孤儿药称号，用于治疗Ⅱb-Ⅳ期黑色素瘤患者。

Instil Bio在研产品管线

（图片来源：Instil Bio官网）

除了研发自体TILs疗法产品，Instil Bio还在使用共刺激抗原受体（Co-Stimulatory Antigen Receptor,CoStAR）研发工程化的TILs，修饰过的TILs仍然依靠天然的、特异性T细胞受体和肿瘤新抗原结合，但增加了CoStAR分子以结合肿瘤相关抗原，以增强对T细胞的共刺激作用。

相较之下，国内目前的产业进展还相对早期。

国内TILs疗法产品在研企业（不完全统计，如有疏漏欢迎补充）

我们统计到国内研发TILs疗法产品的企业包括8家，分别是西比曼生物、原启生物、卡替医疗、君赛生物、沙砾生物、劲风生物、蓝马医疗、循生医学。

国内8家TILs疗法企业在研管线情况（信息来源：各公司官网）

在8家TILs疗法公司中，目前属劲风生物的临床管线进展最为靠前。2月10日，劲风生物宣布其TILs疗法产品获得美国FDA批准进入临床一期试验，该试验将同美国一流癌症治疗中心和顶尖临床PI合作推进。

另外，CDE官网显示，沙砾生物TILs疗法GT101和君赛生物TILs疗法自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液的临床试验申请分别在今年1月30日和2月9日获得NMPA受理。

国内8家初创企业争雄，谁将成为TILs领域最闪亮的“黑马”，甚至与当今TILs领域的全球头部企业争辉？扎根国内本土的TILs疗法企业相比在国外发展又具有哪些优势？关于国内TILs疗法领域的更多探讨，敬请期待后文。