20年技术沉淀，清华大学团队创新“抑制遗忘”机制，有望研发老年痴呆症广谱性治疗药物

阿尔兹海默病，被称为一场“最漫长的告别”。

这是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。患者会逐渐记忆模糊、不识熟人，出现记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变。

WTO 数据显示，2021年全球有超过5500万人患有失智症，预测到2030年将达到7800万人。国际阿尔茨海默病协会（ADI）估计，全球有四分之三的失智症患者没有被诊断出来，在一些低收入和中等收入国家，这一比例可能高达90%。

过去20年，人们在阿尔兹海默病药物研发上一直面临失败。1993年至今，FDA目前获批的阿尔兹海默病治疗药物共6款，几乎全部为缓解药物。而唯一一款疾病修正类药物Aduhelm自上市以来一直争议不断。因此，阿尔兹海默病也被誉为药物研发“修罗场”，诺华、强生、百健、礼来、辉瑞、罗氏、默沙东等一众巨头在此折戟。

尽管屡屡受挫，但仍有无数人在努力，希望可以避免这场告别，或者更体面一点。科学界和产业界在阿尔茨海默病的治疗靶点上进行了诸多尝试，从减少Aβ沉积、Tau蛋白聚集，到改善神经炎症表现、减少微血管形成障碍、增强神经元功能，针对阿尔茨海默病的研究机制百花齐放。

大约20年前，诺贝尔奖得主Tonegawa教授提出了记忆痕迹细胞理论，即记忆在大脑中的编码可存储于不同状态，正常学习产生的记忆存储于通过自然回忆可提取的潜伏态，而人工干预或病理状态下学习产生的记忆编码则可能存储于不可提取的静默态。

彼时，卓凯生物创始人钟毅教授还在美国冷泉港实验室神经生物学领导独立实验室的研究工作，

钟毅教授在博士毕业时就破格受聘在美国冷泉港实验室神经生物学系任教并领导独立的实验室，他在Tonegawa教授提出的理论上进一步研究，发现了多种存储状态的生理学意义的存在和编码状态之间转换的机制，即负向情绪激活Rac1主动遗忘机制使正常记忆静默化而无法提取，正向情绪则抑制Rac1以使静默化的记忆变成潜伏态而重现记忆。

这个发现为重现阿尔茨海默症患者失去的记忆开拓了全新思路，也为后续卓凯生物的成立奠定了基础。

简单来说，记忆痕迹细胞理论认为记忆在大脑中的编码可存储于不同状态，即正常学习产生的记忆存储于通过自然回忆可提取的潜伏态，而人工干预或病理状态下（如阿尔茨海默病患者）学习产生的记忆编码则可能存储于不可提取的静默态。

“大家都知道记忆损伤，但极少有人去关注它的实质。”钟毅教授告诉橙果局。2001年，在与几位清华大学的老同学交流几轮后，钟毅教授拿着一起筹备的200万启动资金，成立了卓凯生物，打算从“抑制遗忘”的角度，试着开发阿尔兹海默病的治疗药物。

从1993年到2003年的这10年，是阿尔兹海默病药物的高产时期。疾病模型建立完成后，科研界都以为这一疾病问题已经被解决，10年间FDA累计批准了10款抑制剂。而这期间，中国阿尔兹海默病药物研发一篇空白。

“从研究技艺来看，人家能做，我们也能做。但是为什么研发精度完全不一样，其实还是应用研究与产业化的距离。”谈及成立公司的初衷，钟毅教授表示。

成立之初，公司面临的最大问题不是研发而是团队建设。公司联合创始人汪舰教授主要负责药物研究工作，而钟毅教授还在冷泉港实验室任教，难以兼顾公司运营工作。他说服了清华大学的谢左平教授暂时负责团队的管理，直到CEO马伟伟等新一代力量的加入，公司才完成整体团队的建设。

“以前我们都是技术员，他的加入使得我们管理团队上进行了完善，对后续发展非常重要。”钟毅教授回忆道。2007年从清华毕业后，马伟伟一直希望加入一家自主研发的中国药企，但当时国内的药物研发还是以仿制为主。而无论是研发方向还是机理，卓凯生物在当时以仿制为大趋势的医药产业中独树一帜，也吸引了这一批具有共同理想的人加入。

根据Tonegawa教授提出的理论，记忆存在潜伏态（可提取）和静默态（不可提前）两种形式。通过老年痴呆症的动物模型发现，老年痴呆症动物的基因编码是存在的，即这些记忆中的某一部分其实是出于静默态。如果将这些神经元的编码区进行标记，在通过光遗传工具进行刺激，使得这些基因重新表达，那么这些记忆是否就有可能重现？

在理论提出后，就有研究人员提出通过将光遗传工具载入记忆细胞，去刺激记忆的重现。但在实际应用中，这种方法很难实现。“难点在于需要将患者的脑部打开，用病毒将光遗传元件感染进去。”钟毅教授表示。

通过进一步研究，卓凯生物团队发现处理记忆，大脑中其实还存在一套主动遗忘的机制。记忆产生过程中同时还会激活另一套信号机制，这些信号机制导致遗忘发生。

“这些记忆并非真正的遗忘，而是将记忆静默化。”他这样解释。记忆的编码还在，如果能够抑制遗忘机制，将记忆从静默态转化成潜伏态，是不是就可以使得记忆唤醒？后续的多个小鼠实验中，这一理论都被证实。他们通过加强遗忘的刺激和抑制机制，使得记忆编码在两种状态之间切换。同时，协和医院针对老年痴呆症逝者捐赠的大脑样本惊喜研究，也发现这些患者大脑中遗忘机制的表达更高。

“这些证据给了我们，是不是可以通过这一机制去研发能够静默化记忆的药物。”他继续说道。他认为可以通过抑制新记忆的静默化和激活静默化的老记忆两方面入手。

在确定靶点和机制后，下一步则是化合物的筛选与改造。这一过程中需要有药物筛选工具的介入。

动物模型是疾病和药物研究的重要工具，处于成本、获得程度，试验可及性和基因相似度的考虑，果蝇和小鼠是最常见的动物模型。通过将疾病的基因片段编码到动物的基因库中，使得动物能够出现与人类相似的症状和病理现象，通过对这些动物进行给药，就可以观察药物或化合物对疾病的作用。

尽管目前高通量和AI药物筛选平台已经在癌症等疾病的药物筛选效率提升上发挥了重要作用。但针对神经性疾病的药物研发，他仍然更倾向于动物平台。借助AI和高通量筛选平台可以一次性筛选上百万化合物，使得药物筛选的效率大幅提升。但无论是高通量筛选还是AI药物发现平台，都需要具体到哪一个蛋白、哪一个基因导致的病因。

“在癌症上已经有非常深入的研究了，但是大家对大脑的认知还比较少。”他这样解释。

2004年，团队在全球范围内首次建立了阿尔兹海默病的果蝇模型，搭配丰富品种的月龄转基因鼠，卓凯生物在果蝇动物模型的基础上对药物筛选平台进行了进一步完善。

2008年开始，卓凯生物通过“果蝇-小鼠”动物模型筛选存贮了多个化合物。在2014年研发团队首次证明了遗忘机制与阿尔兹海默病之间的联系后，团队进一步对这些化合物进行筛选。

“当时5个化合物里面有3个能够有抑制效果。”钟毅教授回忆道。

基于这三个化合物，团队对接进行了进一步的药物评价和化合物改造。公司另一位创始人王健为清华大学药学院教授，基于他在药物改造上的经验和优势，一共改造了200多个化合物，在重复筛选、深化验证后确定了目前公司的产品管线。其中结构上最符合、进度最快的是50561。

 卓凯生物产品管线及研发计划

现目前的研究认为，阿尔兹海莫病的病因可能由一种或几种病因导致，但遗忘是共有特征。因此，钟毅教授认为针对遗忘机制研发的药物将具备广谱性。“无论哪一种机制导致的老年痴呆症的记忆损伤，这个药理论上都应该有好转。”他这样解释。

然而遗忘机制并不能从根本上组织神经元的死亡。神经元死亡也是所有神经退行性疾病的共有特征，除了阿尔兹海莫病，还与帕金森病、渐冻症等息息相关。因此，卓凯生物的研究团队也一直在探索神经元保护机制研究，希望在帮助患者保持记忆的同时，还能够阻止神经元的死亡。在其中一款化合物的动物实验中，研究团队看到了希望。

据介绍，在动物实验中，小鼠在停用该化合物1月后，依然能够看到明显的改善效果。钟毅教授表示，神经元的死亡很难改善，但从目前的实验结果来看，该化合物对对神经突触的损伤能够起到了一定的修复和促使新生的作用。

此外，在药物评价实验中，研究人员发现小鼠用药后脑补的炎症因子也有所减少。需要了解的是，学术界认为大脑中β淀粉样蛋白导致的炎症与阿尔兹海默病发病存在关联。但钟毅教授表示，该化合物是否能从根本上改善β淀粉样蛋白导致的炎症，还需进一步研究。

基于现有的研究成果，该化合物被用于布局渐冻症等疾病，钟毅教授希望该化合物能够与抑制遗忘的药物结合，在实现阿尔兹海默病的真正治愈同事，也能够为帕金森病、渐冻症、亨廷顿舞蹈症等患者带来希望。

据透露，目前该化合物正处于改性阶段。

此外，公司在自闭症、抑郁症等多个神经性疾病亦有所布局。据透露，卓凯生物自闭症候选药物主要针对儿童患者。目前尚未有针对儿童的自闭症药物上市，钟毅教授透露，目前基于遗忘机制的研究，已经有部分这方面研究和突破。

成立之初，公司获得了个人投资者的近千万人民币支持。在2016年完成由中山贝森资本投资的首轮融资后，公司在2021年先后完成了B轮和B+轮融资。其中，B轮融资由荷塘基金领投，道远资本、和玉资本（MSA capital）和动平衡等机构跟投;B+轮融资由君联资本独家投资。

到目前为止，卓凯生物已累计获得融资近亿元人民币。据透露，公司下一轮融资也即将开启，所募得资金将用于包括50561在内的多个候选产品的临床前和临床研究。