6月30日，艾伯维宣布将收购体内CAR-T的明星公司Capstan Therapeutics，包括其潜在first-in-class体内抗CD19 CAR-T项目CPTX2309。CPTX2309当前处于I期临床，用于治疗B细胞介导的自身免疫性疾病。

值得关注的是，公告中指出，艾伯维将以全现金方式支付此次交易的21亿美元（约合人民币150亿元）付款，足以见其势在必得。根据协议条款，艾伯维还将获得Capstan专有的tLNP平台技术。基于mRNA-tLNP技术路线，该平台能够递送mRNA等有效载荷，从而在体内工程改造特定的细胞类型。

3月17日，阿斯利康以总价10亿美元（约合72.4亿元）收购体内细胞疗法公司EsoBiotec，获得其工程化纳米抗体慢病毒ENaBL技术平台及4条临床候选管线，其中针对多发性骨髓瘤的候选管线ESO-T01（BCMA CAR-T）已进入临床研究阶段。

从阿斯利康“4.25亿美元首期付款+基于开发和监管里程碑最高达5.75亿美元的额外付款”到艾伯维“21亿美元全现金收购”，MNC“扫货”体内CAR-T新锐公司逐步加码，并呈现出整体收购的趋势。毕竟，谁能够押对体内CAR-T的Biotech，即谁能最快引领CAR-T疗法的“第三波浪潮”。

体内细胞疗法（In Vivo Cell Therapy）是一种直接在患者体内改造或重编程特定细胞的治疗方法。与传统细胞疗法（需将细胞提取到体外进行基因编辑或修饰后再回输）不同，它通过递送特定“指令”（如Capstan的mRNA-tLNP、EsoBiotec的ENaBL）至目标细胞，使其在体内直接获得治疗功能。

体细胞基因疗法领域的资深人士Arie Belldegrun认为，体内CAR-T疗法是CAR-T疗法的“第三波浪潮”。颠覆性在于，通过底层技术创新，体内CAR-T疗法将解决“第一波浪潮”自体CAR-T和“第二波浪潮”现货型同种异体CAR-T的局限性。

核心优势在于，体内CAR-T将显著简化生产流程、缩短生产周期。这种方法无需从患者体内提取T细胞进行复杂的体外操作，省去了运输、实验室基因改造和扩增等繁琐步骤，直接在患者体内生成和激活CAR-T细胞。这不仅大大缩短了生产周期，也降低了对细胞与基因治疗中心的昂贵设施依赖，从而有望显著降低生产成本。

同时，体内CAR-T疗法避免了治疗前必需的化疗预处理（清淋），可保持完整的免疫系统，提升应用的安全性和可及性。传统疗法中，化疗用于清除患者体内未编辑的T细胞，为回输的 CAR-T 细胞腾出增殖空间，但随之而来的是感染风险增加、治疗费用增加等问题。

以EsoBiotec为例，其产品属于“现成”单剂量方案，患者无需进行淋巴细胞清除，仅需一次静脉注射，10 分钟内即可完成给药，显著简化了治疗流程，减轻了患者身体负担，降低了时间成本。

此外，有观点认为，由于直接在患者体内进行基因改造，能更好地模拟体内的生理环境，改造后的T细胞能更好地适应并攻击肿瘤细胞，因而体内CAR-T疗法疗效有望更好，副作用更少。

基于简化治疗流程、优化递送制备，体内CAR-T疗法有望解决最关键的商业化难题——高昂的治疗成本。行业预测显示，单次治疗的成本可能比目前已商业的CAR-T疗法低一个数量级。

体内CAR-T疗法的核心技术关卡，在于如何将CAR构建体精准、高效且安全地递送至目标T细胞。艾伯维和阿斯利康的两起收购，恰是押注了目前两大主流路线：慢病毒载体递送与RNA递送。

EsoBiotec（阿斯利康收购）的工程纳米抗体慢病毒（ENaBL）平台借助经改造、高度靶向、具备免疫屏蔽特性的慢病毒作为载体，有效抵御免疫系统攻击，确保将遗传指令精准无误地传递至T细胞，从而在体内高效地将T淋巴细胞重编程为特定功能细胞。

此外，有研究发现，慢病毒载体可实现持久的CAR表达，疗效可能维持数年。但可能存在靶向性不足的缺点。在最关键的安全性问题上，CAR-T细胞在体内过度活化、繁殖，可能引发严重的副作用，包括细胞因子综合征（CRS）。

Capstan（艾伯维收购）专有技术平台CellSeeker™ ，通过脂质纳米颗粒（tLNP）载体，将编码CAR蛋白的RNA有效载荷（mRNA或基因编辑工具）递送，进而在体内对特定细胞类型进行重编程。

研究显示，因mRNA不整合入基因组，仅在T细胞胞质内短暂指导CAR蛋白合成（数天至数周），所以RNA递送的核心优势在于安全性高、可控性好——可规避基因组整合及永久性基因改变风险，同时停药后CAR活性可在数天内快速消失。

不难看出，对于体内CAR-T疗法研发而言，递送技术呈现出平台型、整体性的特点。EsoBiotec和Capstan在其平台中均强调了“模块化”：拥有高兼容性，可适配多种细胞类型，广泛应用于不同的治疗领域，拓展多样化的细胞疗法。

正因如此，MNC对体内CAR-T公司均为整体性收购，关键目标在于获得完整的技术平台，以备后续拓展广阔的临床适应症。

迈过底层技术路径创新的门槛，EsoBiotec和Capstan能被收购的关键在于，首发管线均已进入临床阶段，这意味着，平台安全性和有效性得到了初步的监管认可。管线布局来看，体内CAR-T疗法已经开始争夺热门靶点与大适应症，并持续探索在疗效上的独特性。

靶点方面，BCMA、CD19等成熟、热门靶点仍是体内CAR-T首要抢占靶点。适应症方面，高发疾病多发性骨髓瘤、自免疾病、实体瘤是关键争夺点。

依托ENaBL平台，EsoBiotec已布局四条临床候选管线，涉及血液瘤、实体瘤及自免疾病。其中针对多发性骨髓瘤的首发候选管线ESO-T01（BCMA CAR-T）已进入临床研究阶段，成为首个进入人体临床试验并给药的体内BCMA CAR-T候选药物。

 EsoBiotec候选管线

2025年1月8日，EsoBiotec宣布在中国启动的以ESO-T01为基础的多发性骨髓瘤的临床试验。初步临床观察表明，在每位患者的初始剂量0.25E+09转导单位下，安全性良好且疗效令人鼓舞，药代动力学特征与自体细胞外CAR-T疗法相当。第一位患者在未进行淋巴清除的情况下接受了ESO-T01的起始剂量。在第28天，骨髓中的微小残留病灶未被检测到，肿瘤细胞分泌的游离轻链水平已恢复正常。在治疗过程中未报告重大不良事件。

机制探索方面，EsoBiotec提出，ESO-T01 作为一种第三代复制缺陷型自失活慢病毒载体，结合了普瑞金生物（Pregene Biopharma）开发的BCMA CAR-T 转基因与强大的工业制造工艺，具备“免疫屏蔽”特性，对吞噬作用有抗性。因此在体内能将T淋巴细胞特异性地重新编程为高效的 BCMA CAR-T细胞，精准识别并紧密结合表达BCMA的肿瘤细胞，激活免疫反应以杀伤肿瘤。

Capstan候选管线

Capstan管线布局则更侧重自免疾病，储备肿瘤学等管线。首发管线CPTX2309靶向LNP递送编码抗CD19 CAR的mRNA到CD8 T细胞中，目前处于I期临床阶段，目标是B细胞介导的自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮、多发性硬化和类风湿关节炎。

机制探索方面，6月19日，Capstan联合宾夕法尼亚大学Perelman医学院的研究团队在Science杂志发表突破成果。来自啮齿动物和非人灵长类动物（NHP）模型的数据显示，该体内CAR-T技术展现出了优异的抗肿瘤疗效；此外，在自身免疫模型中，观察到B细胞的深度清除，并导致了“免疫重置”。

具体来看，体内工程化的抗CD19 CAR-T细胞运输到血液和组织，并迅速消除在其细胞表面表达CD19的自身反应性B细胞和正常B细胞。血液和组织中 B 细胞的这种深度消除会诱导“免疫重置”：由于CPTX2309递送mRNA有效载荷，因此体内工程改造的CAR-T细胞本质上是瞬时的，将CAR-T细胞的存在限制在几天内。因而一旦 CAR-T细胞清除，血液和组织开始重新填充新生、健康的B细胞，从而在几天到几周内发生“免疫重置”。

当前看来，作为CGT和肿瘤领域的老对手，阿斯利康与艾伯维的体内CAR-T之争已成定局。

不过，棋盘上还有更多执棋手——2023年，赛诺菲曾表示有3个体内CAR-T项目处于临床前开发阶段；2024年1月，艾伯维宣布与Umoja就开发体内（原位）CAR-T疗法达成潜在总额14.4亿美元的合作；同年2月，安斯泰来宣布与Kelonia达成合作以开发体内CAR-T，潜在交易总额超8.75亿美元；11月，诺华官宣合作Vyriad，开发体内CAR-T疗法。

体内CAR-T之争的节点，正是传统CAR-T疗法数据与疗效得到认可，但大规模商业化难以破局、广泛应用仍有阻碍之时。因此，这场较量的终极目标是绕开传统CAR-T疗法的制造瓶颈，实现更高效、更具成本效益、更多落地场景的细胞疗法。

但不能忽视的是，虽然已有管线陆续进入临床，但体内CAR-T技术的成熟尚需时日。CGT最为关键的安全性、有效性以及背后的生产稳定性、一致性等量产、应用壁垒，仍需要足够的人体临床试验数据。

参考资料：

动脉新医药《72.4亿！这家在中国开展临床的体内CAR-T新锐被阿斯利康收购》

动脉橙果局《在体内制造CAR-T细胞，多家BioTech正在重新定义癌症免疫治疗的未来》

氨基观察《体内CAR-T“狂飙”》

华福证券《体内CAR-T——全球竞赛已打响，关注云顶新耀和石药集团》