5月22日，赛诺菲宣布与Vigil Neuroscience达成收购协议，以每股 8 美元的预付款购买Vigil的所有已发行股票，较后者周三收盘价溢价246%。赛诺菲表示，此次交易的企业价值为4.7亿美元（约合33.86亿元），远高于Vigil目前约1.15亿美元的市值。

此次收购是为了获得靶向骨髓细胞表达触发受体2（TREM2）的口服小分子激动剂VG-3927，适应症包括阿尔茨海默病（AD）在内的神经退行性疾病，即将在下半年开展针对AD的II期临床试验。

该交易预计将于2025年第三季度完成。Bruce Booth、Atlas Ventures和首席执行官Ivana Magovčević-Liebisch已签署了支持该交易的投票和支持协议。受这些协议约束的股份约占其已发行普通股总数的16.2%。

此外，Vigil Neuroscience的股东将获得该公司股票每股不可交易的或有价值权（CVR）。即VG-3927实现首次商业销售后，Vigil股东将有权获得2美元的递延现金付款。基于对价的前期现金部分、潜在的或有价值付款，这笔交易的总股本价值可能达到约6亿美元。

2024年6月，赛诺菲曾对Vigil Neuroscience进行了4000万美元的战略投资，其中包括对研究、开发、生产和商业化VG-3927的独家许可、授予或转让权利的优先谈判权。基于此交易，赛诺菲将进一步补充其神经学领域的早期临床管线。

TREM2是免疫球蛋白超家族的一种单向跨膜免疫反应受体，由跨膜域、细胞外结构域和细胞内区域三部分组成。生理状态下，TREM2的活性仅局限在特定的组织中，如大脑的小胶质细胞和外周的巨噬细胞。TREM2参与多种生物过程，如细胞存活、脂质代谢、吞噬作用和炎症反应等。病理状态下，TREM2信号通路则成为感知并抑制组织损伤的免疫信号枢纽。

在中枢神经系统中，TREM2主要影响胆固醇和磷脂代谢，并且可以促进小胶质细胞向与疾病相关的表型转变。在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，小胶质细胞激活失调，导致中枢神经系统斑块堆积、慢性炎症和神经退化。

研究证明，激活TREM2可以促进小胶质细胞向损伤部位的迁移，增强其吞噬、增殖和存活的能力，实现神经保护功能。因此，TREM2靶点有助于预防神经退行性疾病相关的神经变性。

事实上，多家MNC均已布局这一靶点，但接连临床折戟、终止开发：

武田/Denali共同开发的DNL919是一款靶向TREM2单抗。在1期研究最高测试剂量下观察到中度、可逆性血液学影响的安全信号，表明DNL919在AD患者群体的治疗窗口较窄。2023年8月，武田与Denali宣布终止NL919的开发。

艾伯维与Alector共同开发单克隆抗体AL002，这一合作项目来自2017年艾伯维2.05亿美元的前期投资。2024年11月，AL002研究未能达到INVOKE-2 2期试验的主要和次要终点，对疾病进展或生物标志物无显著影响，宣布终止开发。

直至目前，CNS适应症中处于临床阶段的TREM2项目仅余3项：

诺华自主研发的单抗VHB937，目前处于适用治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的II期临床阶段；

安进原研、已授权给Vigil的单抗VGL101（Iluzanebart），适用于白质脑病伴轴索球样变和色素性胶质细胞（ALSP）——成人起病的遗传性脑白质病中最常见类型之一。VGL101目前处于II期临床，并获得FDA孤儿药和快速通道资格。但此次赛诺菲的收购并未包含此条管线，VGL101将退回安进。

第三款，也就是此次交易的主角VG-3927，是以上管线中唯一一款口服小分子TREM2激动剂。作为一款口服生物利用度强的小分子激动剂，VG-3927与此前的抗体激动剂差异较大，可实现每日1次给药。

VG-3927旨在增强小胶质细胞对聚集淀粉样蛋白和tau的保护性反应，同时不增加炎症反应。基于其激动剂和正变构调节剂（PAM）的新型作用模式，可能会放大VG-3927在病灶部位的作用，从而强烈调节小胶质细胞并可能增强神经保护。临床和临床前数据显示，VG-3927通过激活TREM2信号通路下游的小胶质细胞，进一步证实其具有神经保护作用。

由于VG-3927不与sTREM2结合，与抗体TREM2激动剂相比，该疗法可最大限度地提高受体活化和小胶质细胞功能，这可能会增加其进入AD病灶的机会。此外，VG-3927没有Fc结构域，该结构域与免疫系统中与淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）风险增加相关的元素有关。

I期临床研究结果显示，该疗法具有高度脑渗透性，并在脑脊液（CSF）中实现了高达约50%的游离TREM2显著剂量依赖性降低，且显示出强劲的PK/PD关系、持久的靶点结合能力以及TREM2激动剂活性。

同时，在AD患者队列中观察到的PK特征及sTREM2降低情况与健康志愿者一致，无论患者的TREM2或ApoE基因型如何。该结果将支持VG-3927在不同基因型AD患者中的开发。同样，在老年队列中，观察到的PK和sTREM2降低情况与健康志愿者一致。

2025年一季度，阿斯利康宣布全面退出神经科学（CNS）领域，将资源转向肿瘤、代谢疾病等核心赛道，同时终止了多个神经科学项目，包括与礼来合作多年的阿尔茨海默病药物MEDI1814、用于治疗偏头痛的MEDI0618、针对骨关节炎疼痛和糖尿病神经痛的MEDI7352。

事实上，阿斯利康的选择也是辉瑞、安进、默沙东等多家MNC的选择。过去十年，数十家相继缩减或撤离CNS战场，渤健等坚守者也正在探索下一个研发及业绩锚点。CNS的高风险与长周期，正如TREM2靶点上的探索，折戟与前进相伴相生。

虽说如此，曙光也从未熄灭。关注度颇高的阿尔茨海默病方面，渤健与卫材合作研发的Aβ抗体Leqembi于2023年获得FDA完全批准上市，成为20年来FDA首款完全批准的阿尔茨海默病药物。2024年7月，第二款Aβ抗体礼来的donanemab也获得FDA批准上市。

赛诺菲是为数不多的持续加码者。2022年4月，合作Terran Biosciences，获得两项后期中枢神经系统（CNS）管线资产开发与商业化的全球独家权利。基于这两种疗法产生了4种试验性新药（IND）申请和超过104项临床研究，涉及CNS适应症的超过1.5万名受试者。自研方面，虽然前有Venglustat（帕金森病）与Oditrasertib（肌萎缩侧索硬化症）已终止开发，但也有frexalimab（多发性硬化症）度过了II期临床的“死亡魔咒”达到了主要终点。

另一个持续加码者是罗氏——阿尔茨海默病方向上，罗氏两款Aβ单抗药物gantenerumab和crenezumab的临床表现不尽人意、终止开发，但仍有靶向Aβ/TfR的双特异性抗体Trontinemab在研，表现出穿越血脑屏障、亮眼的临床数据。

2024年以来，罗氏在CNS领域上展现出对于基因疗法的高度关注。8月基因泰克与Sangamo Therapeutics达成总价近20亿美元授权协议，开发静脉输注的基因疗法，治疗包括AD在内的神经退行性疾病。其AAV衣壳在非人灵长类动物模型中表现出强力穿越血脑屏障的能力。

10月，与人工智能基因治疗平台开发商Dyno Therapeutic达成5000万美元预付款、总计超过10亿美元潜在付款的合作，开发针对神经疾病的下一代腺相关病毒（AAV）载体基因疗法。这是双方的第二次合作，2020年起合作开发用于神经系统疾病和肝脏定向基因疗法的下一代 AAV 载体，潜在合作金额可能超过18亿美元。

几乎与赛诺菲官宣同时，5月21日，基因泰克再次官宣与Orionis Biosciences的合作，基于人工智能驱动的专有平台开发单价分子胶新药，包含1.05亿美元的预付款与超20亿美元的潜在交易总额。2023年9月，双方首次合作，为包括肿瘤学和神经退行性疾病等疾病领域、具有挑战性的靶点发现新的小分子药物。

从单抗、双抗到小分子激动剂、基因疗法、分子胶，再到人工智能驱动的AAV衣壳设计平台、新型药物发现平台，在前沿技术与临床争议的共同推进下，CNS创新药仍在持续前进。