人类的遗传物质主要存在于细胞内,但血液中也漂浮着少量的DNA和RNA,通常是由垂死的细胞释放。在孕妇中,这种物质来自胎儿、胎盘和母亲。
生物技术公司Mirvie通过使用机器学习和液体活检技术,开发出一种适用于孕妇的迅速、简单、个性化血液测试。该测试将用于在孕期发现并预防妊娠病发症,如早产、先兆子痫、妊娠糖尿病等。
2022年5月17日,Mirvie宣布完成6000万美元的B轮融资。本轮融资由Decheng Capital领投,BlackRock, Foresite Capital, General Catalyst, GV, Khosla Ventures,与Mayfield 跟投。截至目前,Mirvie共计完成9000万美元的融资,本次融资致使该公司估值达到1.55亿美元。
在本月初,Mirvie的先兆子痫测试技术获得了FDA突破性设备指定。本轮融资筹集的资金将用于资助该项技术的10000人临床试验,为Mirvie的检测技术走向商业化提供重要支持。
在美国,每年有一千五百万婴儿早产(MIT Technology Review. 02.27.2019),美国科学家,加州理工学院的生物工程师Stephen Quake的女儿Zoe就是其中之一。提前一个月来到世界的她,第一晚只能在保温箱度过。Quake看着保温箱里的女儿,和刚结束紧急破腹产手术的妻子,开始思考为何生产不能被更加准确的预测。在Zoe高中三年级的时候,Quake宣布自己开发出了一种母亲的RNA血液测试。通过对母亲血液中自由漂浮的RNA进行测序,Quake识别出七个与早产相关基因的表达变化,找到可能过早分娩的女性,给医生和新生儿家庭争取更多的准备时间。
这样的液体活检技术在肿瘤早筛领域发展多年。在斯坦福大学学习应用物理和基因组技术的Maneesh Jain博士花了二十年的时间将液体活检技术商业化,期间担任一家肿瘤早筛液体活检公司的CEO。2018年,二位看到了该技术在这癌症与妊娠两个领域中“技术应用”和“资源分配”的差异,决定创立一个通过液体活检为女性提供怀孕健康支持的平台——Mirvie,Stephen Quake担任科学顾问委员会主席,Maneesh Jain担任首席执行官。
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的孕产妇胎儿医学医生Michal Elovitz在十多年前研究出预测孕妇早产风险的母体血液蛋白质,但检测单个蛋白的方法比较局限,不易于推广,而Quake和Jain的RNA检测技术引起了Elovitz的兴趣。加上多年的临床经验,Elovitz也看到了医生在妊娠并发症,如先兆子痫、妊娠糖尿病等方面的不准确干预,Elovitz加入Mirvie希望找到妊娠并发症的真正病因所在。Michal Elovitz医生如今担任Mirvie的首席医学顾问。
Mirvie联合创始人兼首席执行官Maneesh Jain,首席医学顾问Michal Elovitz,联合创始人兼科学顾问委员会主席 Stephen Quake
几千年来,了解怀孕的时间和进程一直是人们感兴趣的话题。古希腊人对胎儿发育的不同阶段就已经有了详细的描述,现在的生物学家虽然也拥有胎儿和胎盘发育的详细细胞与分子图谱,但目前并没有一种可靠预测胎龄的分子测试。
人绒毛膜促性腺激素(HCG)和α胎蛋白的血液水平分别用于检测受孕情况和胎儿并发症,然而这两种分子检测都不能用于确定胎龄。根据孕妇最后一次月经期估算胎龄极不准确,超声成像目前是提供胎儿发育和胎龄信息的金标准,但在资源缺乏的地区并不总是负担得起,且不能预测自发性早产。
不准确的胎龄测定可能会导致不必要的引产和剖腹产,进而延长产后护理且增加医疗费用。目前估计分娩日期的方法通常默认胎儿正常发育出生,并没有考虑会出现自发性早产的情况。实际上,H. Blencowe等人调差发现,早产每年影响全球约1500万新生儿。据美国医学研究所统计,早产是美国新生儿死亡和万年并发症的主要原因,其中2/3的早产是自发性早产。通过家族史或危险因素可以推测孕妇是否存在早产风险,但准确性有限;临床上有:超生测量宫颈长度(CL)或检测宫颈的胎儿纤维连接蛋白(fFN)的方法,但阳性预测值较低,且存在特异性。
Stephen Quake博士带领的团队在一项针对31名健康孕妇的试点研究中发现,与胎盘基因相对应的无细胞RNA (cfRNA)可能在整个怀孕期间提供胎儿发育和胎龄的精准估计。通过测量母体血液中的cfRNA转录物,Quake团队确定了9种用于预测胎龄的cfRNA: CGA、CAPN6、CGB、ALPP、CSHL1、PLAC4、PSG7、PAPPA、LGLS14。此方法对胎龄估测的准确度与超声检测相当,但成本更低。
cfRNA测量在预测胎龄中的应用
第一阶段的实验完成了对足月生产的分娩时间预测,为了发现能够预测自发性早产的cfRNA转录物,Quake团队又对另外38名已知存在早产风险的孕妇(出现早期宫缩或有既往史)展开研究。参与其中的所有孕妇都完成了自然分娩(25例足月分娩,13例早产),Quake团队将这些女性血浆中的cfRNA进行测序(RNA-seq),最终发现7个cfRNA能够用来识别有早产风险的女性:CLCN3、DAPP1、PPBP、MAP3K7CL、MOB1B、RAB27B、RGS18,这些cfRNA能够在分娩前2个月准确识别出有自发性早产风险的孕妇。
cfRNA测量在预测自发性早产风险中的应用
Quake团队的研究实现了无创血液检测在预测胎龄与识别早产风险方面的作用。与现有方法相比,基于cfRNA的测试适用性更广,成本更低。
先兆子痫是妊娠期特有的一种多系统进展性疾病。其特点是妊娠20周后出现新发高血压和蛋白尿,或出现新发高血压和终末器官功能障碍拌或不伴蛋白尿。病情可呈持续性发展,严重影响母婴健康。孕产妇发病率和死亡率持续上升,先兆子痫是这一现状的主要驱动因素。然而,目前难以在临床表现之前通过病理生理学方法识别有风险的妊娠,医生通常采用询问风险因素来评估,先兆子痫既往病史作为头号危险因素却对初产妇起不到任何评估作用。
Michal Elovitz医生带领团队对1840个不同人种的孕妇、2539个血浆样本展开研究。通过RT-qPCR检测,Elovitz团队证明了:偏离标准模型的cfRNA转录物可以在出现病变之前作为关键指标对先兆子痫进行预测。值得注意的是,cfRNA谱仅通过先兆子痫常见的分子机制来识别风险,并不包括种族、体重指数BMI、产科病史等临床变量。
Elovitz团队鉴定出7个能够预测先兆子痫的cfRNA:CLDN7,PAPPA2,SNORD14A,PLEKHH1,MAGEA10,TLE6、FABP1。这7个cfRNA对先兆子痫的灵敏度为75%,阳性预测值为32.3%(s.d., 3%),优于目前最先进的先兆子痫预测方法。这项技术目前已获得FDA突破性设备认证,Mirvie接下来将展开10000人的临床试验,提高检测效率,也期待获得新的突破。
cfRNA预测先兆子痫的特征和模型性能
Mirvie将生物工程学、液体活检与临床妇产科结合,用专有的cfRNA检测技术为孕妇检测胎龄、评估早产风险、预测先兆子痫。Quake团队的血液测试技术被比尔盖茨评选为2019年人类10项突破性技术之一,单次测试的花费却不超过10美元。Mirvie实现了为女性提供怀孕健康的新机会,CEO Jain先生也表示公司下一步将会在妊娠糖尿病、胎盘植入等可能造成大出血的妊娠问题做出技术突破。
Mirvie RNA平台根据每个妊娠情况的基本生物学原理,提前数月预测病发病
“这个领域的许多科研成果并不像我们在癌症等领域所看到的那样发达,那些领域一直在获得大量的投资,”GV(Google Ventures)的普通合伙人Krishna Yeshwant说:“这意味着人们可以将这些不同领域的知识带入女性健康。”
有创性产前诊断方法,如绒毛取材术、羊膜腔穿刺术和经皮脐血管穿刺等,在临床上暴露出孕妇伤害大、流产风险高、检测孕周偏晚等痛点;先兆子痫也只是通过临床表现进行诊断或患病史进行筛查,这一切被国内越来越多的医护人员和科研学者看到。
POCT临床诊断设备研发商赛雷纳实现对母体外周血中游离胎儿细胞/DNA的准确鉴别,通过无创产检基因检测(NIPT)分析评估胎儿是否存在染色体或基因异常。奥丞生物自主研发的胎盘生长因子检测试剂盒(PLGF)获得NMPA批准,让国内先兆子痫的产前筛查有了突破性成果。
由国家卫健委制定、国务院成立健康中国行动推进委员会统筹推出的《健康中国行动(2019-2030年)》明确指出:2022年、2030年我国孕产妇死亡率要求分别下降到18/10万及以下和12/10万及以下;产前筛查率分别达到70%及以上和80%及以上。再转向液体活检在中国的潜在市场空间,灼识咨询预计到2030年在癌症伴随诊断、微小残留病监测和癌症早筛早检等三个领域的潜在市场规模分别为45、150、 290亿美元,总体市场空间达约485亿美元,约合人民币近3400亿。
癌症液体活检技术在国内日益成熟的临床应用和持续扩张的市场份额为填补产妇液体活检技术缺口带来一定希望,但目前最重要的还是要取得“孕妇血液中游离DNA和RNA识别与检测”的技术突破,孕产妇健康需要获得更多“目光”。
参考文献:
Ngo, et al. Noninvasive blood tests for fetal development predict gestational age and preterm delivery. SCIENCE. 2018. Source
Rasmussen, et al. RNA profiles reveal signatures of future health and disease in pregnancy. Nature. 2022. Source