当常见病不断被攻克，其研发赛道变得尤为拥挤时，多发性硬化（MS）罕见病市场正暗潮涌动。
罕见病又称为“孤儿病”，根据世界卫生组织的定义，是指患病人数占总人口的0.65%～1%这些发病率极低的疾病，而多发性硬化——一种中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病，多见于中青年，目前全球患者超过200万人，国内患者预计达3万人，在2018年被正式纳入中国《第一批罕见病目录》。
实际上，科研的本质就是探索未知，也正因此，从业者大多认为从最早的化学制药到生物制药，再到现在最前沿的细胞基因治疗，谁先占据罕见病，就可能引领未来的发展方向。
“近几年，细胞基因治疗在各种人类疾病中表现出长足进步，尤其是在抗体细胞越来越受重视的情况下，开展抗原特异性CD4+调节性T细胞注射治疗多发性硬化的临床前研究项目有很大的前景。”北京安贞医院刘广志主任告诉动脉橙果局。
据悉，刘广志团队已经利用sCD40L激活的B细胞在体外诱导扩增鼠髓鞘抗原MOG35-55特异性CD4+CD25+Treg，并首次将其注射治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠，观察和评估疗效及安全性。近日，刘广志主任就其团队科研成果以及后续转化，与动脉橙果局进行了一次深度对话。
一个尚待被挖掘的金矿
除了引领医药未来外，多发性硬化罕见病市场同样也是一个尚待挖掘的金矿。
首先在回报上，多发性硬化作为终身疾病，患者不仅需要长久用药，医药付费也十分高昂。因此产品上市后，研发方能获得巨大的收益，以药物特立氟胺片为例，如果不报销，一盒就要7896元，一天一片，患者吃28天，平均就要 280元/天。
其次在全球多发性硬化症治疗市场上，预计从2022年到2030年，全球多发性硬化患者人数年以2.8%的年复合增长率增长，市场总规模达到280.9亿美元。这当然也吸引大药企参与多发性硬化的市场竞争，例如Biogen、诺华、罗氏、赛诺菲等龙头企业在多发性硬化药物市场占较大份额。
最后在研发情况上，截至2019年，多发性硬化疾病已上市药物28项、注册阶段14项、注册前阶段4项、临床III期24项。此外，在2021年，渤健旗下两款治疗多发性硬化的新药——富马酸二甲酯肠溶胶囊（特菲达™）和氨吡啶缓释片（复彼能™）双产品在国内正式上市，开启我国多发性硬化治疗新时代。
虽然从整体来看，中国的多发性硬化医药市场还处在起步阶段，但政策利好趋势也带动了国内投资与研发热潮。
自2018年多发性硬化被正式纳入制定《第一批罕见病目录》以来，政策端的壁垒正在逐渐被攻破。特别是中国加入ICH后，各类标准基本与国际接轨，2020年5月，多发性硬化被纳入医保谈判。
这无疑是多发性硬化药物准入中国市场的巨大推动力，也正是在此积极的信号下，高价值多发性硬化用药正在释放市场潜力与加大吸引力。
专攻特异性疗法，首见体外培养技术
2011年，“抗原特异性CD4+调节性T细胞注射治疗多发性硬化的临床前研究项目”正式开始，发展至今，刘广志团队的研发工作已经走过11个年头。
在这11个年的研究、观察与思考中，刘广志发现了问题，即市面上的多发性硬化治疗均为非特异性，且长期应用副作用较多。
基于此，团队开始从患者血液中提取初始T细胞，同时与患者的B细胞进行并列，经过细胞因子的一个一个的刺激后，发现CD4+ 调节性T细胞（Treg）在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）发病过程中的作用机制研究提示可能成为一个新的治疗应用靶点，随后又在多个动物实验中证实了CD4+调节性T细胞（Treg）可明显缓解MS动物模型-实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）临床病情。
然而，团队并没有止步，在找到有效特异性疗法后，他们又开始思考如何让疗法更加高效?
总结过去多个研究经验，刘广志同样也发现多发性硬化患者存在调节性T细胞（Treg）免疫功能缺陷，针对这个难点，团队尝试利用体外培养法获取功能正常的 Treg。
这具体分为五个步骤：第一步是EAE模型鼠通过免疫磁珠获得B细胞，经sCD40L诱导激活；第二步是同法分选获得初始T细胞，与激活的B细胞共培养；第三步是利用流式分选术，分选获得CD4+CD25highCD127low的调节性T细胞；第四步是将分选的Treg细胞注射至EAE模型鼠（2×104/只），通过体重和评分，观察初步具有改善症状的效果；最后是获取外周血单个核细胞（PBMC），经免疫磁珠获取B细胞，经sCD40L激活获得抗原递呈功能，并获取CD4+初始T细胞，与激活的B细胞共培养。
大量实验的结果表明：经sCD40L激活的B细胞在体外诱导扩增鼠髓鞘抗原MOG35-55特异性CD4+CD25+Treg，并首次将其注射治疗EAE小鼠，观察和评估疗效及安全性均达标。
此外，为了进一步扩增了人髓鞘抗原MBP85-99特异性CD4+CD25+Treg，团队还建立人源化NSG鼠EAE模型，将该细胞注射至该模型中，观察评估疗效及安全性，并为下一步开展临床试验提供依据，进而为针对多发性硬化的特异性免疫调节临床治疗奠定基础。
刘广志透露，目前尚未见到体外诱导扩增MBP85-99抗原特异性CD4+CD25+Treg及将其用于治疗EAE的报道，也未见到多发性硬化类似干预研究报道。简而言之，体外培养技术是团队最亮眼的创新点。
稳步研发就是一种转化
据悉，目前项目动物实验已经接近尾声。
在下一步计划中，团队还将展开对大动物（如猴）的研究，进行针对其EAE模型的Treg细胞注射，并观察其疗效及安全性。同时，作为国家干细胞临床研究机构之一，团队也准备开展Treg治疗MS患者的多中心临床试验，纳入MS患者30例，观察Treg细胞注射后的疗效及安全性，如可行则转化应用。
实际上，从小鼠实验到猴子实验再到申请临床审批及实验，每一步都需要大量资金的支持。刘广志表示，团队十分希望有一定研发背景的投资人加入并提供资金支持，一起推动研发工作。
“From bench to bedside”以治病救人为天职的刘广志同样致力于在临床上发现问题，再通过技术研究来解决问题，最后在病人的反馈中进行改良，如此循环，才能实现最终的转化，而在这一系列的过程中，刘广志始终坚持将研发工作始终摆在首要位置。
实际上，稳步研发是一种转化，但转化并不局限于研发。因此，作为科研工作者，刘广志还特别注重以下四点：
第一点是耐住寂寞，守得云开见月明，对待科研要有恒心有毅力；第二点是调整心态，经得起挫折，对科研卡脖子问题保持乐观心态并做好应对准备；第三点是科研不以论文为目的，在技术研究中一定要有发展的意识，让课题横向发展；第四点是有强烈的转化意识，有意识地将想法运用到临床之中。
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