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“不合时宜”的杨林,12年做一家非典型的CAR-T公司

王瑾瑶 2022-08-30 10:00

2014年,博生吉董事长杨林,第一次获得了在细胞治疗国际研讨会上发言的机会。

 

会上有两个CAR-T主讲人,杨林是其中之一,在这次大会上,他对CAR-T细胞和CAR-NK细胞治疗在肿瘤中的应用现状及前景做了报告。

 

这是CAR-T细胞疗法在国内学术研讨会上的首次公开亮相。

 

细胞治疗研讨会每年召开一届,2014年已经开到了第五届。彼时,细胞治疗在国内热火朝天。最为人熟知的CIK细胞治疗,被列为第三类医疗技术,进了全国十几个省份的医保,几乎没有医院不做这项技术。

 

然而,CIK细胞治疗的火热,并没有给CAR-T技术在国内的应用带来机会。对于专攻CAR-T细胞治疗的杨林来说,从2010年创立博生吉到2014年,这项技术最不为人知的4年,也是博生吉度过的最艰难的4年。

 

获得在细胞治疗国际研讨会上介绍CAR-T的机会后,终于有投资人找到了杨林。但是彼时的杨林不会知道,此后8年,细胞治疗迎来了黄金发展期,但每当面临关键选择,“科学家”杨林就会冒出来,不走主流、“不合时宜”的性格,让博生吉的成长充满了挣扎、痛苦与冒险。


杨林现在.jpg


“不合时宜”的杨林


杨林在美国罗切斯特大学和MD安德森癌症中心都做过博士后,科学家一直都是他的“底色”。

 

2010年前,虽然有过两次创业,但是他从未进过工业界,都是一边进行学术研究,一边兼顾公司运营。

 

2010年,杨林开始了第三次创业,这一次,他回国了,专注CAR-T细胞治疗的博生吉在苏州诞生。

 

将一个在当时看来全新的疗法带回国并创立公司,可以想象,困难重重。

 

博生吉成立时,国内基本没人懂CAR-T。“那时CAR-T并不叫CAR-T,在某种意义上被认为是第四代抗体,所以最初,CAR-T其实被称为T-body。”在苏州工业园区申报园区孵化领军人才时,博生吉使用的标签也非CAR-T,而是人源化抗体。

 

博生吉在成立之初的招兵买马成了难题。在苏州大学做特聘教授的杨林,只能选择在学校内招聘毕业生入职,“我当时在想,怎么才能让大家明白我做的是什么,我就把我的研究方向写成工程化T细胞,希望能让大家听得懂一点,也吸引人一点。”杨林回忆。

 

从创立博生吉的那一刻开始,杨林从未走在“主流”道路上。

 

他将CAR-T带回国的时候,正是CIK细胞治疗占据主流的年代,监管混乱、随意收费的巨额市场,让众多企业趋之若鹜,不少公司赚得盆满钵满。

 

杨林从未想过随波逐流,在他看来,这条捷径根本走不通,他坚持想把CAR-T做成药并获批上市。

 

2016年魏则西事件爆发,细胞治疗的临床应用被全部叫停,行业一片哀嚎,但是杨林看到的却是机遇。他立刻启动CAR-T细胞治疗的产业化布局,并在安科生物支持下成立了专注CAR-T细胞治疗产业化的博生吉安科细胞治疗有限公司。

 

杨林的“不合时宜”还体现在靶点的选择上。众多企业开发的CAR-T产品,大多选择了在国外已经过临床验证的CD19靶点,而杨林选择了自己一直关注的T细胞肿瘤方向,在2012年,就启动了CD7靶点的研发。

 

杨林曾跟一位投资人在BioBAY的咖啡馆聊天,“他觉得我以前犯了很大的错误,就是一开始没有选择CD19。”投资人告诉他,“你要是一开始就做CD19,博生吉可能就是国内第一个把CD19-CAR-T推上市的公司。”

 

“非典型”的细胞治疗企业


杨林的“不合时宜”,让博生吉总是错过一些发展机遇。

 

从错过CD19-CAR-T产品在国内的报批,再到错过2017年到2020年CAR-T细胞治疗的黄金融资期,杨林最为感慨的便是:创立博生吉的整个过程,都是“灰头土脸”。

 

2017年,关于细胞治疗的指导原则发布后,投资人希望博生吉能够开发CD19-CAR-T产品。当时,国内创新药产业只有对标美国FDA批准上市的产品,在中国才有获批IND的可能。

 

面对巨大压力,杨林选择忍痛割爱,暂时搁置CD7的研发,转而开始进行CD19产品的IND申报。

 

但是杨林的性格,让他无法做到百分之百的妥协,他并没有按部就班申报IND。

 

在CD19-CAR-T申报IND时,可以选择不同的CMC路径,一种是手工工艺,一种是Juno Therapeutics、Kite Pharma的模块型工艺,还有一种是全自动工艺。

 

当时,为了抢先拿到批件,大多数公司都使用手工工艺进行申报,而杨林选择了德国美天旎的全自动工艺。杨林早在2012年就接触过德国美天旎的全自动工艺,对其有深刻印象,并与美天旎达成了合作。


杨林在实验室.jpg

 

这种坚持在现在看来是正确的,但在当时却得不到理解,反对者认为,杨林不理解中国国情,希望他能够选择手工工艺,否则,博生吉将很难再得到任何支持。

 

这些话并没有改变杨林的选择,在他看来,全自动工艺才是CAR-T产业化的未来。

 

但杨林付出了代价——博生吉是国内第一批申报CD19-CAR-T产品IND的企业,却因为坚持全自动工艺而延误了IND进程。由于全自动技术过于先进,博生吉一方面需要与CDE进行多轮沟通和解释,另一方面需要基于全自动工艺来获得IND申报资料,导致博生吉的CD19产品在2019年才拿到批件,与第一家拿到批件的公司相比,已经晚了差不多18个月。

 

拿到IND批件,是检验医药行业初创企业的金标准,如果不能顺利拿到IND,对于企业的后续融资和发展都会产生很大影响。杨林看到一家接一家的企业拿到批件,被焦虑和压力压得喘不过气来,刚回国时的一头黑发,也白了大半。2019年,当他听到IND获批的时候,眼眶都湿润了。

 

奋力拿到CD19-CAR-T IND批件的那些年,博生吉很痛苦,产品的推进不顺只是一方面,公司组织架构的问题,更是让博生吉完美错过了2018年到2020年的细胞治疗黄金融资期。

 

博生吉与控股子公司博生吉安科存在较为复杂的组织关系,将两家公司合并重组,是解决融资问题的最佳方式。

 

但是在杨林看来,这是一件很伤感情的事情。不改变组织架构,会让投资人望而却步;但是改变组织架构,会对一直以来支持博生吉发展的上市公司——安科生物的战略布局产生影响。

 

安科生物,是最早给予了博生吉诸多支持的关键合作伙伴。在最艰难的时候,安科生物不仅投资博生吉,还投资博生吉安科,除了财务资助,还提供了厂房设施等各方面的帮助。

 

但为了公司的长远发展,博生吉和博生吉安科的合并必须进行。直到2021年1月合并重组完成,博生吉才抓到了融资的尾巴。在资本寒冬已经到来的时候,分别于2021年和2022年迎来了A轮和B轮融资。A轮融资由元生创投领投,普恩国新、仙瞳资本跟投;B轮融资则由中金启德/华泰紫金共同领投,磐毅资本、华桐资本跟投。

 

杨林也有额外的收获,虽然CD19-CAR-T的IND申报一波三折,但是博生吉最终打通了申报注册IND的道路,为后续产品的独立自主申报奠定了基础。他心里也更清楚,想要紧追进度,就不能再盯着CD19,而是主攻具有first-in-class潜力的创新产品。

 

行业总是在不断的变化着,如今,CD19-CAR-T目前已经有40几个IND临床批件获批,而通用型CAR-T产品的研发大有赶超自体CAR-T的趋势。

 

在剧变的行业形势面前,“非典型”的细胞治疗创新企业博生吉反而越来越彰显出自信与前瞻性。

 

科学家的“成长型”创业路


回国创业12年,杨林认识到,创始人是一家公司的天花板。

 

纯科学家出身的创始人,身上往往都有个共同点,那就是对于技术创新近乎于偏执的追求。

 

杨林坦诚,自己刚回国时候的性格和现在不太一样,“那时候狂妄到极点,就想做一些别人看不上却又很牛的事情。”所以,杨林创立博生吉时,只想做两件事,一是做实体瘤CAR-T,二是做血液瘤中被认为是禁区的T细胞肿瘤。

 

科学家的思维让杨林一开始就选择了一条最难走的路,他也坦言,“2016年以前,博生吉只是个实验室,我们是在野蛮生长中学习怎么开公司。”

 

杨林过于超前的想法,差点让博生吉团队面临解散。

 

刚成立时的博生吉,除了杨林外,还引进了豪华的国际一流的科学家团队,学术背景强大。但是公司现金流的窘迫、CAR-T监管政策的不明、发展方向上的分歧,动摇了大家继续做下去的决心。成立不到2年,原本豪华的科学家团队,只剩下杨林一人。2012年前入职的员工最后也全部走光。现在公司的一号员工,于2012年7月1号入职,现在已经是领导研发团队的博生吉新药研究院的院长。

 

为了让博生吉生存下去,杨林将自己在国内唯一一套坐落于中山大学美丽校园内的房子卖掉,还曾获得苏州青年企业家杨健100万的投资支持,以及西安交通大学苏州研究院从经费到场地的帮助。但是这些都不足以支撑CAR-T疗法的研发,即使后来拿到苏州园区领军人才基金150万元的投资,博生吉在研发经费上仍然捉襟见肘。

 

2014年,在杨林获得在细胞治疗国际研讨会上介绍CAR-T的机会后,终于有投资人找上了门。2015年后,中国创新药历史上最重要的“44号文”出台,杨林接到了更多投资机构的邀约,其中包括安科生物在内的多家上市公司。

 

这是杨林第一次面对投资人,他分不清什么是产业投资人和机构投资人,也不知道该怎样选择,他甚至听到了一些负面评价“投资机构”的错误观念。

 

在所有offer中,杨林认为安徽安科生物给出的条件最好,既不控股,也给足博生吉发展空间,就这样,2015年,第一笔融资款2000万进账。安科生物的投资,帮助博生吉缓解了钱快烧光的燃眉之急。

 

没有融资前,博生吉做实验就像打游击。从仁爱路的第一间办公室,到苏州大学实验室,再到离仁爱路不远处借来的简陋实验室,博生吉搬了好几次家。安科生物的投资,让博生吉在如今BioBAY B1幢的7楼,终于拥有了第一个真正意义上的实验室。

 

回想起博生吉的发展历程,杨林很感慨:“所以我们跟其他CAR-T公司不太一样,他们很多是风光靓丽的职业经理人,我跟他们在一起交流的时候,他们都是谈笑风生,而我总是灰头土脸、疲惫不堪。”

 

现在,不仅仅有了像样的实验室,博生吉安科已发展成为面积将近1万平米、符合NMPA GMP标准的、亚洲规模最大的全自动CAR-T细胞生产基地,并拥有从质粒、到慢病毒的全链条生产能力。

 

博生吉的发展,也吸引了一大批有朝气的、向往新药创新研发的年轻博士和科学家团队的加入。这批年轻的新生力量,正在成长为行业的精英人才,他们承担起了博生吉新药研发的重任。

 

在不止一次面临巨大困难而感到疲惫的时候,杨林发现,“我最不舍的就是这批信任我、也热爱这份事业的小伙伴们。”


博生吉合照.jpg

 

12年的变和不变


尽管发展历程一波三折,但杨林始终坚信,CAR-T能够在未来成为最具前景的生物技术疗法,人类的大部分疾病,将有望通过这种活的细胞药物得到缓解。

 

12年,博生吉的成长,可以看成是一部浓缩的CAR-T细胞治疗产业史。杨林与博生吉,和中国细胞治疗产业共同成长——他交了不少学费,逐渐从一个天马行空的科学家,变成了更加务实的企业家。

 

“一个企业要想做得好,最根本还是尽快把产品做上市,能够自己做到商业化,当自己能够养活自己的时候,就掌握了主动权。”杨林现在的想法已经更加成熟。


但是有些内心的信念不会变。他仍想坚持做自己认为最有前途的产品。

 

错过了CD19,不能再错过CD7(PA3-17)。

 

博生吉对PA3-17的研发历经十年,其中波折无数。CD7是个特殊的靶点,它在T细胞表面高表达,这使得CD7 CAR-T不仅会杀灭CD7高表达的肿瘤细胞,亦会“误杀”同样表达CD7的CAR-T伙伴,最终导致CAR-T细胞被快速清除。靶向CD7的CAR-T疗法会存在“自相残杀”的风险,因此并没有多少人选择开发这一靶点。

 

博生吉在研发过程中,最先试过用假单孢杆菌上的毒素多肽与CD7纳米抗体偶联进行重组表达,却出现了免疫原性太强的问题。在请达特茅斯的业内著名教授对免疫原性进行改造时,又因为资金短缺,且改造后会使免疫毒素杀伤肿瘤活性大幅下降,而没能成功。不甘心的杨林,还尝试使用CAR-NK攻克CD7,但效果并不出彩。

 

在博生吉研发CD19-CAR-T产品的时候,虽然PA3-17被暂时搁置,但给了杨林进一步优化的时间。如今,博生吉跑得最快的项目便是PA3-17,在2021年8月拿到批件后,成为了全球首个获得IND的自体CD7-CAR-T产品。

 

杨林没放弃CD7,也没有放弃治疗实体瘤的CAR-T产品TAA06(B7-H3-CAR-T)。

 

虽然回国后就一直想做实体瘤,但直到2018年,博生吉才启动了对于实体瘤CAR-T的研发,最开始靶向的是MUC1靶点。

 

治疗实体瘤,杨林首先考虑的是安全问题,当时国际上第一个治疗实体瘤的HER2-CAR-T回输给患者后,仅过了5天就因为on-target/off-tumor效应,患者肺部被CAR-T攻击而去世。MUC1的异常糖基化让其成为了一个理想靶点。但由于MUC1抗原表位的脱落问题,博生吉最终放弃了靶向MUC1的CAR-T产品研发,转向了B7-H3靶点。

 

今年7月,TAA06拿到批件,成为了全球首个获批IND的实体瘤B7-H3-CAR-T产品,第一个适应症便是神经母细胞瘤,这种适应症几乎仅发生于儿童群体,发病率位于儿童常发肿瘤第3位,仅次于白血病和脑瘤。博生吉的TAA06,致力于填补CAR-T治疗儿童实体瘤的空白。

 

其实,杨林还有更多想法想要实现,但面对资本寒冬,他选择韬光养晦,为继续做自己想做的事,积累足够多的能量。他果断地暂缓了某些项目的推进,投入更多的资源去推进通用现货型细胞治疗新药的研发。为患者开发用得起、用得好的细胞药物,是杨林不变的理想与追求。


杨林与Emily父亲的合照.jpg

杨林与全球首位接受CAR-T治疗的白血病患儿Emily父亲合照 


在创业过程中,杨林听过最多的一句话是:行业内最不看好两类人创业,一是教授,二是海归。如果这样去定义一个创始人,既做教授又是海归的杨林,并不被看好。

 

但是,若这两类人能坚持下来,他们往往就是最宝贵的。

 

或许,杨林并非不合时宜,只是他的脚步总是比时代的发展快一步。过去12年,虽然走了弯路,却塑造了这个行业独一无二的CAR-T细胞治疗企业博生吉。

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注:文中如果涉及企业数据,均由受访者向分析师提供并确认。
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