2017年8月，美国FDA批准全球首款免疫细胞治疗CAR-T产品Kymriah，用于治疗25岁以下复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病，且于2018年新增适应症成人复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤，迅速点燃了该领域的热情。随着2021年，中国NMPA连续批准复星凯特和药明巨诺的两款CAR-T产品上市，以及2022年，南京传奇生物用于治疗成人复发或难治性多发性骨髓瘤的产品Carvykti相继获得美国、欧盟批准上市，进一步加速了免疫细胞治疗领域的研发进程。纵览免疫细胞治疗的发展历程，CAR-T、TCR-T、CAR-NK、TIL等多种技术路径竞相发力，各显神通。

基于此，蛋壳研究院撰写了《2022免疫细胞治疗行业报告》，并在系列报告（一）中着重回答以下几个问题：

1、免疫细胞治疗的研发现状及发展的成熟度如何？

2、各类免疫细胞治疗的杀瘤机制是什么，主要应对哪些适应症？

3、当前免疫细胞治疗面临的核心瓶颈及突围思路是什么？

4、从安全性、有效性、耐久性及商业化维度，全面评价各类技术路径的发展前景如何？

为了弄清上述问题，蛋壳研究院在产业内进行了广泛的调研，并结合自己的研究内容，试图从行业概述、技术路径、发展机遇与挑战、未来趋势研判等维度全面解析免疫细胞治疗行业，以期为行业关注者及参与者提供有价值的行业信息。本篇报告主要聚焦于技术路径视角，后续系列报告将重点展开生产工艺维度的探讨。

(注：获取本报告全文，请扫描文末二维码)

1.1 免疫细胞治疗——肿瘤免疫疗法中的“活药物”，疗效优势凸显

■ 免疫细胞治疗

过继性免疫治疗（Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT），通常是指从肿瘤患者体内/异体采集、分离出免疫细胞，经体外扩增培养、筛选鉴定，再回输患者体内，从而加强识别并杀伤肿瘤细胞，治疗恶性肿瘤。

资料来源：National Cancer Institute，蛋壳研究院

根据是否经基因工程改造分类。经基因改造：由两个结构组成，分别提供靶向性+杀伤性，常见CAR-T、TCR-T、CAR-NK、CAR-M等，体外基因改造让免疫细胞获得对肿瘤细胞的特异性识别能力（靶向性），再回输患者体内，从而起到特异性杀伤肿瘤细胞的功能（杀伤性）。未经改造：常见TIL、LAK、CIK、DC、NK、Treg、CTL、γδT等。

根据细胞来源分类。自体型：从患者自身分离的免疫细胞，“1v1”个性化服务，成本高，等待周期长。通用型：供者捐献，“1v多”现货即用型，成本低。

■ 适应症

恶性肿瘤的末线治疗（未来可能前移），包括血液瘤&实体瘤。

■ 优势

成药性：相比于传统药物基于蛋白质层面的研发，避开不可成药靶点（e.g. CAR-T是用病毒载体携带CAR基因转导到T细胞即可表达CAR蛋白）。

疗效佳：抗体药PD-1/PD-L1的客观缓解率ORR普遍不理想，通常在10-30%。FDA获批的数款CAR-T的ORR普遍在70-90%，且对于PD-1耐药的患者，根据TIL领头羊Iovance公司在2021年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)披露LN-144治疗末线黑色素瘤的ORR达36%。

资料来源：公开信息，蛋壳研究院梳理

■ 治疗流程（自体为例）

采集患者外周血并分离T细胞——通过基因工程将提前设计好的CAR基因导入T细胞——筛选成功在细胞表面表达CAR蛋白的CAR-T细胞——体外扩增培养——回输患者杀瘤并严密监控。

■ 本报告重点讨论

常见的免疫细胞疗法包括CAR-T、TCR-T、CAR-NK、TIL。其中CAR-T的发展最为成熟，全球已有8款产品获批上市（FDA批准6款，国内2款license in），在血液瘤方面疗效显著。

1.2 第一代CAR克服TCR的MHC限制性，各代CAR旨在加强细胞的增殖及杀伤力

TCR（T细胞受体）：MHC限制性。TCR属于免疫球蛋白家族，由α链和β链通过二硫键形成异二聚体。TCR的胞外结构与抗体的Fab段高度相似，不同之处在于，抗体可变区能直接结合抗原，但TCR可变区只能结合与MHC形成复合体的抗原。然而，肿瘤细胞会调低MHC I分子表达从而逃逸免疫系统的识别。

第一代CAR（嵌合抗原受体）：非MHC限制性。为了克服TCR的MHC限制，1989年，以色列科学家Zelig Eshhar团队将TCR可变区替换为抗体可变区，构建出抗体可变区+TCR恒定区的嵌合受体，并证明该嵌合受体可直接结合抗原。1993年，第一代CAR产生：科学家对抗体可变区和TCR恒定区均进行简化构建，将TCR胞外区替换为单链抗体scFv（因为抗体重链和轻链的可变区人为偶联后形成的单链抗体scFv和抗体的Fab区一样具备识别抗原的功能），并将单链抗体scFv直接与激活受体CD3ζ融合成一个蛋白质（因为TCR激活后与CD3形成非共价复合体并通过CD3ζ亚基将细胞外信号传导到细胞内），并证明了其体外特异性杀伤肿瘤的能力。

资料来源：Science，蛋壳研究院

胞外抗原结合域：提供靶向性，特异性识别肿瘤相关抗原。即单链可变片段scFv，由抗原特异性免疫球蛋白的可变重链VH、可变轻链VL组成。例如，急性淋巴细胞白血病患者肿瘤细胞表面表达CD19，构建的CAR蛋白的scFv可识别CD19，从而活化T细胞，杀伤肿瘤细胞。

胞内信号传导域：决定免疫细胞的增殖活化和杀伤能力。第一代CAR的基础组件是CD3ζ，随着迭代优化，增加共刺激分子、细胞因子等，进一步强化免疫细胞的能力。

资料来源：公开信息，蛋壳研究院

第一代：只含激活受体CD3-ζ。细胞无法完全活化，扩增慢/持久性差/抗肿瘤效果弱。

第二代：1个共刺激分子，CD28或4-IBB。增强T细胞的增殖，延长存活时间。

第三代：2个共刺激分子，CD28和4-IBB。进一步增强T细胞的增殖和活化。

第四代：促炎症细胞因子IL-12。募集NK等天然杀伤细胞，增强T细胞的杀伤力。

第五代：细胞质IL-2Rβ链结构域，带有STAT3/5的结合位点。克服肿瘤抑制微环境，提高T细胞抗肿瘤效果。

资料来源：BJC，蛋壳研究院

1.3 发展历程：CAR-T后来居上，血液瘤疗效显著，屡获FDA批准

纵览免疫细胞治疗的发展历程，我们发现，第一代CAR在1993年才由TCR改造而来，相比于TCR和TIL，起步较晚，但以血液瘤疗效显著，2017年后多款产品相继获批。但TCR和TIL主攻实体瘤，治疗难度大。下述列示免疫细胞治疗领域的关键节点及事件。

1982年，先驱StevenRosenberg博士和美国国立卫生研究院(NIH)的同事首次从多种小鼠肿瘤模型中分离出肿瘤浸润淋巴细胞TIL。证明在MC38结肠腺癌模型中，TIL联合IL-2治愈100%小鼠肝转移和50%肺转移。

1984年，Mark Davis 和 Tak Wah Mak教授鉴定出TCR的基因序列和在基因组中的位置，从此掀开了1980-1990年代的TCR狂潮。

1988年，TIL开启在临床上治疗的最早尝试：TIL疗法转移性黑色素瘤达到60%的客观缓解率（ORR）。

1993年，第一代CAR问世（CD3ζ）。

1996年，哈佛大学Don Wiley教授第一次展示出高分辨率的TCR-MHC结合结构图，像一个酒杯，又由于鉴定TCR-MHC这个过程之难和复杂，于免疫学之重要性，TCR被喻为“免疫学圣杯”，Peter Doherty和Rolf Zinkernagel教授也荣获诺贝尔奖。

2003年，第二代CAR问世（CD28-CD3ζ）；首次证实CD19可以作为有效靶点。

2004年，第三代CAR问世(4-1BB-CD3ζ)。

2011年，第四代CAR问世（TRUCKs）。

2011年，TIL领域领头羊Iovance公司在2011年从Rosenberg教授获得TIL的专利许可，并获得了化合物、生产、技术更新等众多专利。至此，TIL的商业化开发之路正式开始。

2012年，全球首位被CAR-T细胞免疫疗法治愈的白血病儿童——Emily Whitehead，已实现无癌生存10年。宾夕法尼亚州科学家、T 细胞治疗领域的先驱Carl June 教授使用第二代CD19 CAR-T 细胞成功治愈了患有急性淋巴性白血病女孩Emily Whitehead。

2012年，肝内胆管癌晚期患者Melinda Bachini成为接受TILs疗法后首位实现完全缓解（CR）的患者，至今已幸存10年。

2016年5月，魏则西事件持续发酵，原卫计委全面叫停细胞免疫治疗临床应用。

2017“细胞治疗元年”。

2017年8月，FDA批准全球首款细胞治疗产品Kymriah，治疗急性淋巴细胞白血病，2018年新增适应症大B细胞淋巴瘤，2022年新增适应症滤泡性淋巴瘤。

2017年10月，FDA批准第二款Yescarta，治疗大B细胞淋巴瘤（首款治疗非霍奇金淋巴瘤），2021年新增适应症滤泡性淋巴瘤。

2019年，诺华宣布放弃CAR-T实体瘤的开发。

2019年，Lovance是TILs疗法标杆企业，第一次在临床研究中向监管机构和肿瘤研究者们展现TIL治疗实体瘤的潜力。FDA授予LN-145突破性疗法认定，治疗在接受化疗后复发、转移性或持久性宫颈癌患者。随着FDA批准，TIL疗法日渐展现出蓬勃发展态势，2018-2019年，TIL疗法试验数量达到近十年峰值。

2019年2月，FDA批准全球首款iPSC来源的通用型NK疗法FT516的IND申请。

2020年7月，FDA批准第三款产品Tecartus，治疗套细胞淋巴瘤。

2021年，第五代CAR问世，同时激活TCR，共激域CD28，细胞因子三重信号，是T细胞结合抗原时被激活的前提条件。证实了在血液瘤和实体瘤模型中，较第二代，第五代CAR通过基因改造增强T细胞增值、存活及抗肿瘤效果。

2021年2月，FDA批准第四款Breyanzi，治疗大B细胞淋巴瘤。

2021年3月，FDA批准第五款Abecma，全球首款治疗多发性骨髓瘤。

2021“中国细胞治疗元年” 。

2021年6月，NMPA批准首款奕凯达，治疗大B细胞淋巴瘤。

2021年9月，NMPA批准第二款倍诺达，治疗大B细胞淋巴瘤。

2022年1月，FDA批准首款TCR-T产品Kimmtrak，首款治疗不可切除性或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）。

2022年2月，FDA批准第六款且首款中国原研产品，传奇生物的Carvykti，治疗多发性骨髓瘤。

资料来源：公开信息，蛋壳研究院

1.4 全球免疫细胞治疗研发热度不减，中国位居全球第二

总量视角：据Nature报道，截至2022年4月15日，全球免疫细胞治疗药物共计2756种，较2021年2031种活性药物，仍维持36%的快速增长。

靶点视角：2022年全球免疫细胞治疗靶点共计460个，同比增速31%。

资料来源：Nature，蛋壳研究院

区域视角：中国研发数量位居全球第二，紧随美国。2021年，中国管线合计695项，增速47%超过美国（美国合计791项，增速40%）。进一步从研发属性视角，2021年中国的商业研究数量增速高达74%，占比从51%快速增至60%（同期美国的商业研究数量增速为48%，占比83%）。

资料来源：Nature，蛋壳研究院

2.1 常见的四类免疫细胞治疗概览

CAR-T——当前最成熟的免疫细胞疗法

■ 疗法概述

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor-T cell）：嵌合抗原受体T细胞。

通过基因工程，向T细胞导入人造的特异性识别肿瘤抗原的CAR基因，构建CAR-T细胞，再回输患者体内。

CAR-T的关键是CAR受体分子的设计。人工构建的CAR-T不再受MHC限制， T细胞可直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合而被激活，从而高效杀伤肿瘤细胞。

■ 杀瘤机制

CAR-T通过CAR的肿瘤抗原单链抗体scFv，T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合而被激活。

（1）释放穿孔素、颗粒酶素B等细胞毒性颗粒，直接介导肿瘤细胞的溶解；

（2）释放粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），干扰素-γ（IFN-γ）等炎症因子，招募巨噬细胞等人体内源性固有免疫细胞杀伤肿瘤细胞。在这个过程中，还形成免疫记忆T细胞从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。

■ 适应症&主要靶点

适应症：主要为血液瘤，包括多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病 、非霍奇金淋巴瘤（大 B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤）、霍奇金淋巴瘤、急性髓系白血病等。

主要靶点：肿瘤细胞表面蛋白，例如CD19、BCMA等。

资料来源：cell and gene，蛋壳研究院

■ 疗法概述

TCR-T（T Cell Receptor-T cell）：T细胞受体嵌合T细胞。

通过基因工程，向T细胞导入天然的特异性结合肿瘤抗原的TCR基因，构建TCR-T细胞，再回输患者体内。

TCR-T是最原始的细胞疗法，MHC限制性，由此改造出第一代CAR-T。因为TCR的可变区只能结合与MHC形成复合体的抗原，而抗体的可变区可直接与抗原结合。因此，科学家将TCR的可变区替换为抗体的可变区，由此构建出非MHC限制性而直接识别特定抗原的第一代CAR-T。

■ 杀瘤机制

TCR-T基于TCR识别更大范围的潜在肿瘤特异性抗原，尤其对低水平/变异的胞内抗原超敏感识别。

（1）抗原呈递细胞APC吞噬肿瘤抗原被并降解为多肽，再与组织相容性复合物（MHC）结合呈递在APC膜表面；

（2）当一类T细胞的TCR与APC膜表面的组织相容性复合物-多肽综合体(MHC-Peptide Complex)结合，T细胞在共刺激受体/配体(如B7-CD28)作用下被激活，从而特异性杀伤肿瘤细胞。

■ 适应症&主要靶点

适应症：主要为实体瘤（占86%），包括黑色素瘤、滑膜肉瘤、软组织肉瘤、肝癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈鳞癌、上皮癌等；血液瘤，包括多发性骨髓瘤、淋巴细胞白血病等。

主要靶点：肿瘤细胞表面及内部抗原经APC细胞呈递后的MHC-抗原复合体，例如NY-ESO-1 、MAGE-A4、GPC3、AFP等。

资料来源：zelluna，蛋壳研究院

■ 疗法概述

CAR-NK（Chimeric Antigen Receptor-Natural Killer）：嵌合抗原受体自然杀伤细胞。

通过基因工程，向NK细胞导入人造的CAR基因，再回输患者体内。

不同于T细胞，NK属于固有免疫细胞，无需提前由抗原致敏，是机体抗肿瘤的第一道防线，MHC非限制性。 “天然杀手” 快速识别并杀伤突变的肿瘤细胞。NK主要来源于骨髓CD34+淋巴细胞，占外周血淋巴细胞10-20%。NK杀伤机理不同于T细胞，NK活性受其细胞表面一系列KIR和KAR的平衡所调控，并不依赖于肿瘤细胞上的某个特定抗原。

■ 杀瘤机制

（1）释放细胞质颗粒直接杀伤：穿孔素、颗粒酶等细胞毒性颗粒；

（2）细胞因子介导的杀伤作用：释放IFN-γ, TNF-α, GCSF等，与肿瘤细胞表面的受体作用，诱导其凋亡；

（3）激活ADCC作用：NK细胞的Fc受体CD16与肿瘤抗原特异性抗体的Fc段结合，激发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用ADCC，杀伤肿瘤细胞；

（4）表达肿瘤坏死因子诱导细胞凋亡：凋亡相关因子配体（FasL）, 肿瘤坏死因子相关诱导配体（TRAIL）结合等。

■ 适应症&主要靶点

适应症：血液瘤&实体瘤，例如急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、淋巴细胞白血病、胃癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等。

主要靶点：肿瘤细胞表面蛋白，例如CD19、CD20、HER2等。

资料来源：frontiers，蛋壳研究院

■ 疗法概述

TIL（Tumor Infiltrating Lymphocytes）: 肿瘤浸润淋巴细胞。

TIL天然存在，是从患者肿瘤组织中分离出的一类特殊的T细胞，体外扩增后再回输患者体内。

TIL具备肿瘤特异性抗原识别的能力（肿瘤识别率超60%），深入肿瘤组织内部并杀伤肿瘤细胞，是机体抗肿瘤的特异性免疫反应。不同于基因改造的细胞疗法，TIL不是单个T/NK细胞的克隆，而是包含多种肿瘤特异性抗原的T细胞，TIL通常由效应记忆T（Tem）细胞组成。

■ 杀瘤机制

T细胞在TCR和CD28的双刺激信号下，转变为效应T细胞，直接杀伤或分泌干扰素等因子杀伤肿瘤细胞。

（1）释放细胞质颗粒：穿孔素、颗粒酶等，穿孔素使肿瘤细胞表面形成多聚孔道，通过渗透压改变或与颗粒酶协同，引发肿瘤细胞溶解或凋亡。

（2）表达肿瘤坏死因子诱导细胞凋亡：T细胞表面的Fas与肿瘤细胞表面的FasL结合。

■ 适应症&主要靶点

适应症：广泛的实体瘤（20+种），包括黑色素瘤（超50%），非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈癌居多，宫颈癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、胆管癌、输卵管癌、鼻咽癌、胸膜间皮瘤等。

主要靶点：对靶点无要求，可同时激发多个靶点的抗肿瘤效应。

资料来源：nature nanotechnology，公开信息，蛋壳研究院

2.2 CAR-T占据“半壁江山”，NK持续高增，TCR-T和TIL疗法增速放缓

技术路径视角：CAR-T占据“半壁江山”，NK持续高增。截至2022年4月15日，全球免疫细胞治疗药物2756种（+36%），其中CAR-T细胞疗法1432种占比52%，增速25%较上年同期38%有所放缓；NK细胞疗法283种，仍维持55%的高位增速（上年同期+65%）。另外，不同于T细胞的其他疗法（APC/DC细胞等）在2022年爆发式增长129%（上年同期+37%）。TCR-T和TIL增速放缓。TCR-T细胞疗法269种，增速23%较上年同期65%大幅放缓；TIL细胞疗法91种，增速32%也较上年同期68%大幅放缓。

研发进度视角：大部分管线尚在临床前。CAR-T/TCR-T/NK/TIL各路径的临床前占比分别为60%/75%/74%/59%，CAR-T/TCR-T/NK的临床1/2期占比大致在10-20%，TIL临床2期占36%。

资料来源：Nature，蛋壳研究院

2.3 CAR-T获批产品自体制备、定价高昂阻碍患者可及性，适应症扎堆于血液瘤

全球获批CAR-T的适应症均为血液瘤，患者自体制备导致终端定价高昂。

FDA批准6款产品上市，NMPA批准2款产品license in。2017年8月，FDA批准全球首款产品Novartis的Kymriah，并先后获得3类适应症获批。值得一提的是，传奇生物自主研发的Carvykti（西达基奥仑赛）分别于2022年2月获得FDA、2022年5月获得EC批准，用于治疗成人复发或难治性多发性骨髓瘤。

已获批适应症集中于血液瘤，靶点扎堆于CD19/BCMA：包括成人复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL、复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病B-ALL、成人复发或难治性多发性骨髓瘤MM、成人复发或难治性滤泡性淋巴瘤FL、成人复发或难治性套细胞淋巴瘤MCL等。

已获批产品均为自体制备CAR-T，终端定价高昂阻碍患者可及性：Nature真实世界研究，对最初被判定合格的患者，但最终未接受治疗的原因进行了调查。结果：费用是患者接受细胞治疗的主要障碍(65%)，其次是患者种类是否适合(63%)，及疾病进展(54%)。患者等待时间、病毒载体供应不足等也是重要原因。

资料来源：公开信息，Nature，蛋壳研究院

2.4 突围思路1——现货通用型产品更具商业化前景

细胞来源视角：自体来源仍是主流，通用型来源加速追赶。截至2022年4月15日，全球免疫细胞治疗药物2756种，披露细胞来源的药物中，自体来源1019种（+24%），通用型来源仅531种（+33%）。自体/通用型比例，从2020年的接近2.5倍，降低至2022年的不到2倍。但从商业化前景角度考虑，自体细胞治疗更像“服务”，制备成本和患者可及性永远是痛点；通用型细胞治疗才更像“药物”，具备规模化应用前景，因此当前管线分布的合理性有待提升。

资料来源：Nature，蛋壳研究院

2.5 突围思路2——攻克占90%市场的实体瘤，寻找差异化靶点

适应症视角：超50%落在血液瘤，近两年实体瘤管线数量高速增长。2022年实体瘤/血液瘤管线数量分别增长44%/25%，虽然实体瘤管线近两年维持40%以上的增速，占比43%，但从占据90%市场需求角度，实体瘤仍是重要攻克方向。

靶点视角：依旧扎堆。血液瘤：CD19、BCMA和CD22靶点仍居榜首。一些新靶点高速增长，包括GPRC5D(+200%)，CLEC12A(+114%)和CD7(+78%) 。实体瘤：TAAs、HER2和MSLN仍是最常见的靶点，其中TAAs增速220%。另外高速增长的靶点包括CLDN18(+400%)、CD276(+160%)、KRAS(+125%)、CD22（+100%）等。

资料来源：Nature，蛋壳研究院

3.1 CAR-NK兼具安全性+有效性优势，iPSC来源的NK商业化前景广阔

血液瘤领域：自体CAR-T的疗效已被验证，FDA批准6款产品。

实体瘤领域：TIL本身来源于患者肿瘤组织，理论上可应对所有癌种，在广谱抗癌角度具备不可比拟的优势；另外，TCR-T优势在于高敏感识别胞内抗原（占90%）且对实体瘤内部渗透性强；CAR-NK的多机制协同杀瘤优势显著，不仅通过CAR依赖途径识别肿瘤抗原阳性的癌细胞，同时NK细胞作为自然杀伤细胞本身具备固有免疫能力，尤其通过激发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）达到杀瘤目的。

商业化视角：CAR-NK最具优势，因为NK细胞获取来源广，且均质稳定，适宜大规模商业化生产；另外，UCAR-T也具备即用优势，但成本降幅不及NK。

资料来源：公开信息，蛋壳研究院梳理

3.2 不同技术路径各显神通，CAR-NK或成终路径

■ 优势

【有效性】血液瘤杀伤效果好：根据目标靶点，人工设计优化CAR受体结构，因此CAR-T细胞一旦结合靶点分子即被激活，不受MHC限制性、共刺激分子影响，发挥杀瘤作用。

【耐久性】疗效持久： CAR-T细胞进入患者体内后增殖活化，长期在体内存活，治疗效果持久。患者输注一次CAR-T细胞，治疗效果可维持数年，无需反复注射抗体类药物或化疗。

■ 劣势

【安全性】细胞因子风暴CRS，神经毒性：导致脑水肿等严重不良事件。

【商业化】自体型，制备非标化，成本高，周期长，患者可及性差：上市产品40-50万美元，制备3周左右，但晚期患者“等不起”或难以获取合格质量/数量T细胞，导致生产失败。

【有效性】实体瘤疗效不理想：CAR-T细胞由于亲和力过高，在患者体内易被阻滞在实体瘤外，不易进入肿瘤内部。

■ 优势

【商业化】通用型，制备标准化，成本低，即用型，患者可及广：来源于健康供者的T细胞质量好，只需一次制备可得百余份患者所需剂量；成本大幅降低至自体的1/10；GMP标准化流程可质控所有指标，产品稳定；患者无需等待可立即输注接受治疗，尤其针对T细胞无法扩增的极晚期患者意义重大。

■ 劣势

【耐久性】疗效不持久，免疫排斥HvG：影响CAR-T扩增，多家头部管线难过6个月大关。

【安全性】（1）细胞因子风暴CRS。（2）移植物抗宿主病GvHD：造成机体器官损伤风险。（3）基因编辑脱靶：敲除异体CAR-T的TCR/HLA等。（4）多次清淋增加感染风险：较自体CAR-T更依赖清淋化疗。

■ 优势

【有效性】（1）实体瘤抗原识别广： 识别数量占90%的胞内抗原（CAR-T仅识别表面抗原）。（2）灵敏度高：尤其可高敏感识别更大范围的低水平/变异的胞内抗原（CAR-T对抗原的灵敏度低很多，需300-400个表面抗原）。（3）渗透性强：且对实体瘤组织内部的渗透性强（TCR-T亲和力弱，深入肿瘤内部，86%应用于实体瘤；而CAR-T由于亲和力过强易被阻滞在实体瘤外部）。

【耐久性】疗效持久：TCR来源天然，不易产生免疫排斥HvG。因为TCR-T引入的是完全来自于人体天然筛选出的TCR结构序列，相比于CAR-T引入的是人为改造的CAR基因，机体对TCR的排斥更弱。

■ 劣势

【商业化】自体型，制备成本高：由于TCR-T是MHC依赖性（ TCR-T对肿瘤细胞的靶向杀伤需要MHC分子），人群中HLA的特异性过于多样化，因此 TCR-T疗法无法类似CAR-T研发出通用型TCR-T ，而只能针对某些HLA表型的人去使用。

【有效性】MHC限制性，肿瘤易逃逸：因为TCR-T的活化依赖MHC-I类分子将肿瘤抗原呈递给TCR-T，且需要共刺激信号等，因此TCR-T的细胞活化过程较CAR-T困难，同时肿瘤细胞可通过下调MHC-I类分子而逃逸TCR-T细胞免疫疗法的杀伤，导致疗效不理想。

■ 优势

【安全性】（1）暂未报道细胞因子风暴CRS或神经毒性，异体无移植物抗宿主病GvHD ：CAR-NK 不分泌IL-1、IL-6等炎症型细胞因子。同时，NK细胞体内存活时间短且无法穿透血脑屏障，较CAR-T不易出现活化细胞在体内存活太久而杀伤正常组织，因此不易产生长期毒副作用。因为UCAR-T的GvHD是由于T细胞的HLA等导致，NK细胞无此机制。（2）NK细胞天然具备抗感染能力：CAR-NK细胞对细菌、真菌、其他病毒等病原体也有防御作用，有助于防治并发和继发感染。

【有效性】（1）多机制协同杀实体瘤优势显著：不仅通过CAR依赖途径识别肿瘤抗原阳性的癌细胞；同时NK细胞本身具备固有免疫能力，可识别表达NK细胞受体配体的癌细胞，释放细胞质颗粒、细胞因子激活肿瘤细胞表面凋亡受体的表达。重点强调：激发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），和抗体药联用，可增强抗体药通过ADCC诱导NK细胞杀瘤的机制。（2）MHC非限制性杀瘤：NK细胞本身表达的免疫检查点分子（PD-1等）较CAR-T弱，所以免疫微环境的抑制弱。即使肿瘤细胞下调CAR的靶向抗原，NK细胞依然能够杀伤肿瘤细胞，实体瘤更有优势。

【商业化】通用型，细胞来源广泛，制备成本极低： NK细胞获取来源广泛且数量庞大（尤其iPSC来源，预估成本若降低至抗体药水平，相比于UCAR-T，存在2个数量级的优势），在体外的分离和扩增相对简单，质量均一且时效高，适宜大规模商业化生产，无需患者自身提取，及时获得治疗。

■ 劣势

【耐久性】体内存活时间短：在缺乏IL-2和IL-15时，CAR-NK细胞在体内存活时间不长，且NK细胞本身对冻融过程敏感，过早死亡的NK细胞导致治疗效果有限。但重复输注可克服耐久性不佳的弊端，同时成本足够低至患者可承受多次输注治疗。

■ 优势

【安全性】来源于患者自身肿瘤组织，基本无毒副作用：TIL是人体固有的T细胞，经体内选择，TIL仅特异性识别肿瘤抗原，不识别正常组织，同时无免疫原性（不会被免疫系统识别为外来抗原），毒副作用小（唯一来源是高剂量的IL-2毒性），且几乎无脱靶毒性（TIL靶向性来源于自身机体训练而得，非人工改造），也不存在CRS。

【有效性】（1）广谱抗实体瘤的优势不可比拟：TIL本身来源于患者肿瘤组织，特异性识别多种肿瘤抗原，理论上可应对所有癌种。 已在全球开展转移性黑色素瘤、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、复发/难治卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、胸膜间皮瘤等多种实体瘤临床试验，较TCR-T，CAR-NK更为广泛。（2）天然的肿瘤识别和浸润能力：TIL分离于已浸润肿瘤的细胞，已经历完整的致敏及淋巴结激活，具有较高表达的归巢受体及较好的细胞运动能力，回输后更高效地被肿瘤相关趋化因子吸引而浸润肿瘤。不同于CAR-T/TCR-T来源于血液，TIL对肿瘤识别率超60%。（3）天然多靶点，无需人工发现：克服肿瘤异质性问题。肿瘤由多种不同基因突变型的癌细胞组成。CAR-T等只识别某种突变型的癌细胞，即便完全清除该类癌细胞，也难以阻止其他突变型的癌细胞生长。TIL由于天然浸润在肿瘤组织内部，接触过多种肿瘤特异性抗原，TIL不是单个T细胞克隆，而是包含多种肿瘤特异性抗原的T细胞。

■ 劣势

【商业化】（1）自体型，高度定制化，成本高，周期长：体外扩增成功率低。（2）细胞来源难：新鲜肿瘤样本难获得且对患者不友好（需手术），具抗肿瘤活性、增殖能力强的TIL难获得（取决于肿瘤组织周围是否有足够的T细胞浸润）。

【耐久性】体内存活时间短：TIL多为耗竭性T细胞，且体外长时间筛选扩增培养更易耗竭。 同时，TIL也面临肿瘤组织内的免疫微环境抑制：PD-1配体PD-L1/L2可以在多种肿瘤类型中表达，能够与受体相互作用形成抑制性微环境，从而抑制效应T细胞功能和加快T细胞衰竭。