专访医科院肿瘤医院孔祥溢博士：“RNAi+肿瘤饥饿+微环境供氧”构建多功能纳米马达递药系统，逆转曲妥珠单抗耐药问题

据2020年WHO国际癌症研究机构发布的全球最新癌症负担数据显示：乳腺癌已取代肺癌，成为全球第一大癌，严重威胁女性生命健康。

在众多乳腺癌中，HER2阳性乳腺癌属于较难控制的一类。这种亚型乳腺癌约占所有乳腺癌患者的20%-25%，发病率偏高，且增殖能力较强、富有侵袭性，极易出现远处转移。这些特点让患者的预后较差，很难完全根治。

目前，临床上对HER2阳性乳腺癌的药物治疗主要是依赖曲妥珠单抗进行，但曲妥珠单抗存在售价贵、用药周期长等问题。最重要的是，原发或继发性曲妥珠单抗耐药问题日渐明显，严重遏制了曲妥珠单抗的疗效和应用。这不仅给患者本身带来痛苦，也是对国家医疗资源和医保财政支出的巨大浪费。

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院孔祥溢博士一直深耕乳腺癌药物研发，近几年，依托国家自然科学基金、北京市自然科学基金等项目，他展开了一系列围绕曲妥珠单抗耐药性的基础和转化医学研究。

孔祥溢博士告诉动脉橙果局：“我们团队近年来一直在致力于研究HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗产生耐药性的分子生物学机制，并努力尝试寻找解决耐药难题的有效而安全的策略或方法。纳米马达递药系统的研制就是为了这个目的。”

针对曲妥珠单抗耐药性问题，现在临床上也给出了一些应对办法，但主要都是以药物替代为主的“曲线救国”方式，比如使用帕妥珠单抗、T-DMl、依维莫司、来那替尼、吡咯替尼等药物。但这些药物的作用机制大同小异：阻断HER2二聚体或者抑制mTOR信号通路，以达到缓解HER2阳性乳腺癌的作用。

可见，目前的应对方法，并没有直面耐药性的本质，而是在“躲避”耐药性。并且，不可逆的阻断HER2二聚体可能会给正常组织器官带来严重副作用。

因此，孔祥溢博士认为，对于HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗的耐药，亟需寻找更合适的靶点来进行特异性地干预，并制定真正有效的耐药逆转策略。

在研究中，孔祥溢博士发现，长链非编码RNA HOTTIP与曲妥珠单抗的耐药密切相关，这或许是破解曲妥珠单抗耐药性的关键。

基于这一点，孔祥溢博士想到了通过慢病毒转染siRNA干扰HOTTIP的方法。实验结果表明，这种方法的确能够有效地逆转耐药性。但孔博士并没有轻易下定论，而是用转基因的办法反复验证，结果的确如此——如果HOTTIP过表达，则耐药性加重；如果敲减HOTTIP，耐药性就得以逆转。

但是这种慢病毒的方法，难以向临床转化，因为病毒的免疫原性强，转染效率低，并且容易致癌、致突变，给患者造成不良后果。

因此，孔祥溢博士决定在相应siRNA上做些修饰——将纳米技术结合进来，构建全新的纳米递药系统。一方面，让它携带siRNA靶向抑制 HOTTIP；另一方面，通过生物化学的办法，让它在肿瘤局部释放氧气，改善乏氧微环境，双管齐下逆转耐药。

在研发过程中，孔祥溢博士请教了许多专业人士，经过大概两年时间的摸索，最终和台湾国立清华大学化学系黄国柱教授团队、北京百替生物技术公司达成合作，设计并成功合成了纳米马达递药系统。

 纳米马达递药系统的具体合成步骤

纳米马达递药系统逆转曲妥珠单抗耐药性主要有两大“法宝”。一个是强靶向性，这是普通非纳米药物所不具备的。纳米马达递药系统结合了被动靶向、主动靶向以及物理化学靶向，从药物主动性、环境敏感性等多方面提高药物靶向性，实现药物精准递送。

另一个就是可以被多个功能性基团修饰，发挥多方面作用。纳米马达递药系统能够包载很多有效的药物，实现多措并举逆转耐药性的“鸡尾酒疗法”，真正解决乳腺癌耐药难题。

纳米马达递药系统构建示意图

在这两大法宝的助力下，纳米马达递药系统的优势非常明显。

且不说多层面定位带来的强靶向性，纳米马达递药系统本身的设计就非常巧妙。纳米马达递药系统的药物反应主要是GOD + O2→ H2O2，并在MnO2的催化作用进行。也就是说，直到环境中的葡萄糖或H2O2消耗殆尽，整个循环反应才会停止。这形成了一个“动力马达”，可以持续发挥药物作用。

另外，纳米马达递药系统的效果也很明显。它集合了RNA阻断疗法、肿瘤饥饿疗法、微环境供氧疗法，三管齐下，多层面逆转曲妥珠单抗耐药性问题。

最关键的是，纳米马达递药系统的安全性评价极高。从目前的理论研究，以及实验数据上，都没有发现其安全性方面的问题。

孔祥溢博士告诉动脉橙果局：“如果纳米马达递药系统能够取得预期成效。那么，这对节约国家医保财政支出，以及新型药物开发促进精准转化都具有非常重要的卫生经济学意义。”

纳米马达递药系统虽然是针对曲妥珠单抗产生耐药性而研发的，但其实，在此基础上能够做更多的尝试。

如果将纳米马达递药系统中包埋的组分换成另外一种小干扰RNA，那么这一纳米递药系统就能解决其他类型的恶性肿瘤对其他药物的耐药问题。同样的原理，只要更换组分，纳米马达递药系统不光可以解决耐药问题，还可以解决肿瘤杀伤、肿瘤转移、肿瘤复发、肿瘤显像和诊断等问题。

此外纳米技术还可以与肿瘤的免疫治疗紧密结合起来，比如纳米颗粒辅助的光免疫疗法、光动力疗法、光热疗法、基因疗法等。

据悉，目前医学界已经涌现出了很多纳米颗粒辅助的癌症免疫治疗方法。各种结果都表明，纳米科技和肿瘤诊疗结合或将是未来临床肿瘤学的一大发展趋势。可以在某些方面、很大程度上解决几十年来都没有解决的肿瘤诊疗难题，应用前景极其广阔。

孔祥溢博士表示：“当我们掌握靶向性+多功能化学基团修饰的底层逻辑后，就可以将纳米技术跟临床医学结合起来，解决更多医疗痛点问题。未来，我们可能还会开发更多的这类纳米药物，打造一个乳腺恶性肿瘤诊疗的纳米科技平台。”

目前，孔祥溢博士及其团队已经完成了纳米系统的制备、表征评估、细胞实验和动物实验，正在积极地开展临床初步探索，争取尽快推动往临床转化落地。

在转化过程中，孔祥溢博士所在的中国医学科学院肿瘤医院提供了平台、人才以及团队组建上的帮助。在院方的帮助下，孔祥溢博士及其团队相继研发出了多款和纳米马达递药系统相似的纳米药物，并多次在影响因子超过10甚至20的刊物上发表论文。

另外，孔祥溢博士也咨询了药厂、药企的一些专业人员，以及相关转化机构，例如中关村新兴科技服务业产业联盟等。相关专家都非常看好纳米马达给药系统实现转化，认为这项成果填补了目前 HER2 阳性乳腺癌靶向治疗耐药方面只能换药却难于逆转的空白。

孔祥溢博士表示：“目前我们正在积极地开展临床初步探索，争取尽快推动其向临床转化落地。目前入组的病例还比较少，未来还有漫长的道路需要走，毕竟一款药物的真正临床转化，需要耗费大量的人力、精力、物力、时间。但是我们会竭尽全力，持之以恒，相信一定能够把这个事情做成功。”