泰诺麦博生物创新疗法有望解决登革热临床困扰

登革病毒（Dengue virus, DENV）是一种黄病毒科的单正链RNA病毒，呈球形颗粒状，直径为45-55 nm。DENV存在四种血清型，即DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4。

登革热由雌性埃及伊蚊传播，分为登革热（有/无预警体征）和重症登革热两大类。感染一种血清型的病毒康复后，对该血清型病毒终生免疫，康复后对其他三种血清型病毒只有部分和暂时的交叉免疫，由于抗体依赖的增加作用（Antibody dependent enhancement, ADE），后续感染其他血清型（继发感染）会增加患上重症登革热的风险。

图1：DENV引起ADE效应的原理（图片出自参考资料5）

近年来，登革热在全球范围内迅速蔓延。目前在非洲、美洲、东地中海、东南亚和西太平洋区域100多个国家呈地方性流行，其中亚洲约占全球疾病负担的70%。全球登革热发病率急剧上升，过去20年间向世界卫生组织报告的登革热病例数量增加了7倍多。每年估计发生1亿至4亿例DENV感染，世界上大约一半人口有患病风险。

登革病毒的传播，已经成为热带、亚热带地区严重的公共卫生问题和重大疾病负担。现统计研究表明，老人、婴幼儿和孕妇，伴有糖尿病、高血压、冠心病、消化性溃疡、哮喘、慢性肾脏疾病及慢性肝病等基础疾病者，伴有免疫缺陷者，为重症登革热的高危人群。2019年，世界卫生组织将登革热认定是全球10大健康威胁之一。

赛诺菲巴斯德（Sanofi Pasteur）研发的Dengvaxia^®（CYD-TDV）最先于2015年12月在墨西哥、菲律宾和巴西获批，用于生活在登革热流行地区的9岁-45岁人群，能够预防由4种血清型登革热病毒所引起的疾病。该产品是全球首个获批的登革热疫苗，现已被19个国家的监管机构批准。

该疫苗是减毒活疫苗，采用重组技术将黄热病毒非结构基因与四种血清型登革病毒结构基因结合，全程接种三剂，每次间隔6个月，时间跨度为1年。

2017年11月，赛诺菲巴斯德公布了Dengvaxia^®临床试验新的随访数据显示，与未接种疫苗的参试者相比，在第一次接种疫苗时被视为血清阴性的试验参与者感染较严重登革热和因感染登革热而住院的风险较高。由于血清阴性人群接种疫苗后发生重症登革热的风险大幅上升，Dengvaxia^®目前只适用于以前至少有1次登革热病毒感染记录的人。针对该款疫苗的临床试验跟踪目前仍在进行中。

图2：登革热疫苗Dengvaxia^®（图片出自参考资料6）

日本武田制药（Takada）研发的Qdenga^®（TAK-003）于2022年8月在印尼获批并上市，用于6-45岁民众以避免任何血清型的登革热感染。该疫苗是一种减毒活疫苗，采用重组技术将血清型2非结构基因与血清型1，3，4结构基因结合。其中，用作骨架的病毒株DENV-2最初来自于Mahidol开发的DENV-2(16681)PDK53。该疫苗须接种两剂，间隔3个月，不需经过接种前测试。

Qdenga^®的批准是基于正在进行的临床3期TIDES试验，即病患在接种后3年的结果。数据分析显示，无论参与者之前是否曾感染过登革热，Qdenga^®可在接种后3年持续保护接种者避免因登革热生病与住院。不过值得注意的是，在血清阴性人群中，Qdenga^®对DENV-3和DENV-4的保护率为负值，意味着Qdenga^®可能也会和Dengvaxia^®一样面临ADE的挑战。因此需要更长时间跟踪的临床数据，以支持在部分人群中的有限使用。

图3：登革热疫苗TKA-003（图片出自参考资料7）

2018年，国家颁布《中国登革热临床诊断和治疗指南》，其中明确指出，“人源性单克隆中和抗体的临床转化”是目前待解决的问题之一。

人源性单克隆中和抗体理论上能够避免目前在疫苗研发方面出现的多项问题。其不仅可以有效广谱中和四种血清型DENV，同时能够避免ADE的发生。

更重要的是，人源性单克隆中和抗体药物可以给予疫苗未能保护的人群提供预防和治疗措施。

因此，同时具备预防性和治疗性的“天然全人源单克隆抗登革病毒药物”具有重大的医学价值。

针对如此的临床需求与行业难点，面向全球的创新型生物制药公司：珠海泰诺麦博生物技术有限公司(Trinomab，以下简称：泰诺麦博生物)，决定啃下这块“硬骨头”。

以研发原创性“天然全人源单克隆抗体新药”为主营业务的泰诺麦博生物，其背后的核心技术是“天然全人源单克隆抗体研发综合技术平台HitmAb^®”。该平台能够高效的分离天然全人源单克隆抗体，并且已经开发出了多款具有自主知识产权的、高度差异化的、高效的天然全人源单克隆抗体新药。

泰诺麦博生物计划充分利用该技术平台的优势，开发“高效-安全-可及”的全人源抗登革热病毒中和抗体药物，正式进军登革热单抗领域。目前，泰诺麦博生物已经与广州医科大学附属市八医院达成战略合作协议，正式启动全人源抗登革热中和抗体相关产品开发工作。

泰诺麦博生物董事长兼CTO廖化新博士表示：“迄今为止，登革热的防治依然是未满足的临床需求，Trinomab利用HitmAb^®平台研发的天然全人源单克隆抗体新药有望解决登革热临床困扰，避免ADE效应，期待通过广谱的、高特异性和亲和力的抗登革热天然全人源单克隆抗体，造福患者，解决社会公共卫生问题。”

参考资料：

1. World health organization. Dengue and severe dengue. 2022.

2. Sri Rezeki Hadinegoro, … CYD-TDV Dengue Vaccine Working Group. Efficacy and Long-Term Safety of a Dengue Vaccine in Regions of Endemic Disease. NEJM, 2015.

3. Luis Rivera, … Three-year Efficacy and Safety of Takeda's Dengue Vaccine Candidate (TAK-003). Clin Infect Dis, 2022.

4. 张复春，何剑锋等. 中国登革热临床诊断和治疗指南. 中华内科杂志, 2018.57(9),642-648.

5. Whitehead SS, etal. Prospects for a dengue virus vaccine. Nat Rev Microbiol. 2007 Jul;5(7):518-28.

6. Sanofi Pasteur. Meeting Non-FDA Briefing Document- Dengvaxia- Tetravalent, Live-Attenuated Viral Vaccine against Dengue Serotypes 1, 2, 3 and 4. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee, March 6 - 7, 2019.

7. Adam T Waickman, etal. Assessing the Diversity and Stability of Cellular Immunity Generated in Response to the Candidate Live-Attenuated Dengue Virus Vaccine TAK-003. Front Immunol. 2019 Jul 31;10:1778.