挖掘NO信号分子潜力，Cyclerion Therapeutics多个CNS候选药物进入IND Enabling阶段

随着全球人口结构变化和老龄化加剧，中枢神经系统（CNS）疾病成为各国面临的重大卫生和社会问题。

据美国国立卫生院发布数据显示，美国抑郁症和重度精神疾病发生率分别达到7%和4%的较严重水平，整体上仍然处于发病率不断提高和发病年轻化的趋势中。阿尔茨海默症（AD）的发病人数也不断上升，据估计全世界有5000万人患有AD和其他形式的痴呆症。预计这一数字到2030年将增至8200万，到2050年将增至1亿多人。

当前，以AD、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）等为例的CNS疾病是公认的药物治疗贡献度最低和临床未满足需求最高的疾病领域之一。据WHO预测，20年内，CNS疾病将成为第二致死源。

根据弗若斯特沙利文统计，2019年全球CNS药物市场规模为1245亿美元，为第四大药物市场。未来15年，全球CNS药物市场预计保持稳定增长，2034年达到1721亿美元。

2019年中国CNS药物市场规模为296亿美元。未来15年，中国CNS药物预计实现快速增长，2034年达到571亿美元。按2019年我国药品销售收入计，中枢神经系统疾病治疗领域市场份额占当年医药市场份额的12.5%。

国内患病人数超过500万人、现有治疗方式有效性不足50%的CNS疾病包括精神分裂、成瘾症、抑郁症和AD，具有巨大的临床需求和市场前景。显而易见的是，CNS已经成为下一个新药研发的风口。

Cyclerion Therapeutics（以下简称Cyclerion）是一家成立于2019年的临床阶段生物制药公司，总部位于美国马萨诸塞州。Cyclerion致力于发现、开发和商业化CNS药物，2019年在纳斯达克上市，三轮股权融资金额达到2.17亿美元。

Peter M. Hecht是Cyclerion的联合创始人兼首席执行官。Peter硕士毕业于斯坦福大学，是加州大学伯克利分校的分子生物学博士，拥有超过20年的生物制药行业从业经验。

此前，Peter作为生物技术公司Ironwood的联合创始人和CEO，帮助搭建多个候选药物的开发管线，融资金额超过10亿美元。同时，Peter还是Ariadne Labs的研究员——由哈佛卫生学院和布莱根妇女医院共同创建。

针对DNS疾病，Cyclerion的使命是开发新药物，为患者建立治疗方案改善大脑功能状况。一氧化氮（NO）是几种基本的神经传递信号之一，因此其对神经系统中枢具有充分的治疗潜力。

基于这个认知，Cyclerion已开发两个临床药物和两个候选药物管道——正在进行线粒体脑肌病（MELAS）、ADv和精神分裂症患者认知障碍（CIAS）等多种适应症开发。

一氧化氮（NO）是一种独特的气体信号分子，参与许多重要的生理过程，如血管扩张、神经传递、血小板聚集、免疫、细胞增殖和线粒体呼吸过程。

NO信号传导失调与心血管疾病、败血症、急性肺损伤和多器官功能衰竭有关。NO不易渗透靶细胞膜，并且在扩散穿过膜后，结合病活化可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），即主要的NO受体。在这里，sGC就是NO分子的传感器。

sGC催化鸟苷三磷酸（GTP）的环化反应，生成无机焦磷酸盐和二级信使环鸟苷酸（cGMP）。然后cGMP作用于下游效应子，包括cGMP调节的蛋白激酶、磷酸二酯酶和离子通道，以调节细胞中的生理过程。

几个世纪以来，NO供体硝酸甘油已被广泛用于缓解心绞痛，现sGC刺激剂riociguat已被批准用于治疗肺动脉高压。基于NO-sGC-cGMP信号通路的病理生理学线索，sGC激活剂和刺激剂在纤维化疾病、系统性硬化症、慢性肾病、神经保护、痴呆和镰状细胞病中具有治疗潜力。

 基于NO-sGC-cGMP信号通路的药物研发 来源：Cyclerion

目前，Cyclerion共有两个临床药物及两个候选药物正在进行多种适应症开发。

Cyclerion的两个临床药物包括Praliciguat 和Olinciguat。Praliciguat 是一种全身性sGC刺激剂，用于治疗严重的心血管和肾脏疾病，已被授权给Akebia Therapeutics用于肾脏适应症的开发。

Olinciguat是一种血管sGC刺激剂，已在镰状细胞病中进行了临床研究。结果证明其在包括肺动脉高压（PAH）、特发性肺纤维化（IPF）和心力衰竭中都具有良好的药理学影响。

Cyclerion的两个候选药物为CY6463和CY3018，CY3018开发管道已进入IND Enabling阶段。

 候选药物管道 来源：Cyclerion

CY6463是全球范围内第一款设计和正在开发的用于神经退行性疾病的sGC刺激器。在临床前研究中，CY6463在多种动物模型和人类神经退行性疾病的四个领域显示出益处。

一是提高神经元功能：增强老年动物的记忆能力和脊柱密度;神经退行性疾病模型中LTP（长期增强作用）增加。

二是减少神经炎症：体外LPS（脂多糖）诱导的神经炎症（ICAM1/VCAM1/IL6）标志物降低。

三是提高细胞生物能量学：增加ATP（三磷酸腺苷）并恢复线粒体疾病患者细胞中的基因表达。

四是提高脑血流量：通过功能磁共振成像增加与记忆和觉醒相关的区域的脑血流量。

目前，CY6463正在进行MELAS、ADv、CIAS的适应症开发。

MELAS是一种由线粒体异常引发的肌肉病变、脑病变、乳酸中毒、中风症候群，是最常见和最严重的线粒体疾病之一，几乎可以影响身体所有部位功能。常见的中枢神经系统症状包括中风、癫痫发作、头痛和认知障碍等。据估计，每4300人就有一人患有线粒体疾病，80%的线粒体疾病患者都会伴随中枢神经系统症状发生。

MELAS是一种由遗传引起的孤儿病，目前尚无批准的治疗方法。这种疾病阻碍个人独立生活的能力，导致社会鼓励和整体生活质量下降，中枢神经系统症状发作17年后将会导致死亡。

NO-sGC-cGMP信号通路对于线粒体功能和生物发生的调节至关重要。临床前的结果表明，CY6463具有改善线粒体功能和脑血流量的潜力。该项研究取得了多个临床终点相关性支持，停止给药后，MELAS患者多个生物标志物恢复到基线水平。

根据2a期临床结果，Cyclerion预计在2023年有望启动FDA注册程序。

常见的痴呆形式有阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆（VD）。通常两者不是单一防病，超过50%的AD患者也有VD指征，且疾病进展更快、严重程度更高。目前，尚无批准的VD治疗方法，而用于AD的治疗方法对ADv患者治疗效果有限。

 ADv  来源：Cyclerion官网

ADv反映了痴呆背后的多种病理机制的复杂相互作用，包括神经血管功能障碍、细胞生物能量受损和炎症。ADv患者由AD病理学、皮质下血管疾病和心血管（CV）危险因素共同定义。

目前，Cyclerion正启动针对ADv的2a期临床研究，将对CY6463在ADv疾病中的安全性、耐受性和药理学原理进行评估。该数据将在2023年上半年公布。

精神分裂症（CIAS）是一种复杂的慢性致残疾病，是全球15大残疾原因之一。精神分裂症患者会出现一系列阳性症状（如幻觉、妄想和思维紊乱）、阴性症状（如情感迟钝、失觉、失恋和不合群）和认知受损，包括注意力、记忆和执行功能受损。

在全球范围内，至少有2100万人患有精神分裂症，其中98%的患者都具有认知障碍。认知障碍是精神分裂致残的决定因素之一。在目前批准的精神分裂患者药物中，对改善认知障碍几乎没有作用，尚无针对认知障碍的药物被批准。

NO-sGC-cGMP信号通路在整体大脑健康和功能的多种生理过程中起着关键作用，包括涉及学习和记忆的过程。作为扩增内源性NO-sGC-cGMP信号传导的sGC刺激剂，CY6463可以恢复缺陷信号传导，从而改善精神分裂症患者的认知能力。

Cyclerion进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、多次递增剂量试验。CY6463临床数据显示，对CIAS患者认知增强有积极影响，对炎症生物标志物有广泛的积极作用

此外，Cyclerion计划将CY6463应用于其他适应症开发。

2022年10月，Cyclerion宣布将线粒体疾病（MELAS）疾病作为公司终点战略计划。计划将在2022年第四季度与FDA会面，讨论该适应症药物开发计划。一旦通过标准，CY6463将会成为罕见线粒体疾病患者治疗的第一个获批药物。

人类对大脑研究受科学技术发展的制约，直到近20年才取得了一定的突破。尽管如此，我们对人类大脑的认知程度还不及大脑全部结构和功能的10%，中枢神经系统的复杂性使得CNS药物开发难度大，开发进展远落后于其他领域的药物。

具体而言，CNS药物开发面临着难以开发疾病的临床前模型、需要药物穿过血脑屏障、对相关病理生理学的理解有限、难以评估靶标参与、临床表型的异质性、对神经生物学表型异质性的理解有限、缺乏临床量表的敏感性等各种挑战。

另外，CNS药物开发的总体成功率下降而回报率低、时间长，即使有潜在的巨大市场和重大的社会效益仍然不被选择。根据前十“全球最强制药企业” 2021年财报显示，除了罗氏和赛诺菲在CNS领域布局外，其他几家大公司基本退出这一领域。

但随着脑部疾病药物研发日益增长的需求、正在推进的脑生物学和疾病机制理解的进步，各个大型国家展开了脑计划，包括美国“脑计划BRAIN”、欧盟“人脑计划HBP”、日本“Brain/MINDS”以及我国的“中国脑计划CBP”。

这些趋势和政策都在向我们说明一个事实：CNS治疗领域孕育巨大的市场机会，CNS药物开发必将重新焕发活力。