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DPM团队在近红外二区成像方法、成像系统、基础研究及临床转化方面取得新突破

作者: 动脉网 2022-12-02 16:37

在临床医学迈向“精准”的时代中,快速崛起的DPM公司光学分子影像技术已成为推动精准诊疗的“利器”。凭借着影像直观、准确性高、成像快速等技术优势,光学分子影像能够准确地检测微小病灶、残余病灶、神经与淋巴结等组织,高效地辅助临床医生完成决策,帮助改善患者预后。


目前,DPM公司光学分子影像技术已在新型药剂研发、脑血管成像、肿瘤检测、淋巴系统成像、多模态成像、药代/药效动力学研究、临床手术导航等方面得到了应用,展现出了广阔的发展前景。


近红外二区分子成像技术

发展潜力和应用价值


当下光学分子影像利用的光信号主要集中在波长400-700nm的可见光谱段、700-900nm的近红外一区谱段(NIR-I)。而近年来新兴的近红外二区(NIR-II)分子成像技术,能够利用900-1700nm波长的光信号,获得背景噪声更低、分辨率更高、对比度更佳、穿透深度更大的影像信息,因而在活体成像、疾病检测等生物医学领域展现出了巨大的发展潜力和应用价值。


在这一极具潜力的新兴技术领域,行业各方竞相开展成像系统产品的研发。这其中,DPM公司具有从成像方法、成像系统、基础研究到临床转化的全方位优势。DPM公司孵化于中国科学院分子影像重点实验室,其中北京数字精准医疗科技有限公司作为研发中心,珠海市迪谱医疗科技有限公司作为生产基地。科研产品业务范围覆盖了近红外二区小动物活体影像系统、多模态小动物活体成像系统、MPI磁粒子成像系统等。相关核心技术曾获日内瓦国际发明博览会金奖、全国发明博览会金奖、国家知识产权局专利优秀奖等。“光学分子影像手术导航系统”获中国医疗器械创新创业大赛一等奖、“近红外荧光成像术中导航系统”获科技部“数字诊疗装备研发”重点专项支持、“宽光谱超分辨智能内窥镜分子成像系统”获国家工信部人工智能医疗器械创新任务揭榜挂帅项目。相关核心技术还曾多次发表在Nature、Science系列子刊,以及JCO等杂志上。


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中国科学院分子影像重点实验室孵化于中国科学院自动化研究所智能医学研究中心,于2013年正式成立。随着实验室近年来的快速发展,科研成果的不断积累,其在中科院自动化研究所“一三五”战略规划中的定位也发生了变化。“十二五”期间,实验室在研究所内的定位是“五个重点培育方向”中的“智能医学与新型医疗设备”;“十三五”期间,研究所将实验室的战略地位提升至“重大突破方向”之一的“多模医学成像与智能医疗装备”。研究所对实验室在新的五年中的发展也提出了更高的战略要求并给予了大力支持。实验室的总体定位是面向生物医学工程领域的挑战性科学和技术问题,凝聚自动化所内从事分子影像基础与临床转化研究、生物和医学大数据分析,以及智能医学装备研发的科研骨干,以信息科学和技术为基础和工具,集中力量开展对重大疾病在分子细胞水平的早期检测、精准诊断和治疗康复的研究。在分子影像相关基础研究、平台构建、设备研发、应用转化等方面,引领我国相关理论与技术的发展,成为有重要国际学术影响力的知名研究与转化实验室。  


DPM近红外二区小动物活体

多谱段、多功能成像系统

 

实现成像系统自主研发的基础上,DPM团队与南方医科大学珠江医院、深圳技术大学开展了合作研究,设计了一种新型近红外二区(1000-1700nm)稀土下转换荧光纳米探针,基于热分解的方法制备了可同时发射三种不同谱段荧光信号的镧系荧光探针,通过脂质体包裹提高了该纳米颗粒的生物安全性。利用该探针,结合DPM团队的DPM-IVFM-NIR-Ⅱ系统(图1)实现了小动物活体多谱段、多功能生物成像新应用。相关研究成果于近期发表在中科院工程技术类Top期刊Nano Today上。


该研究合成了一种新型近红外二区多谱段荧光探针,能够在808nm激光激发下,同时发射三种不同谱段的荧光信号,覆盖1000-1100nm(NIR-II)、1300-1350nm(NIR-IIa)、1500-1700nm(NIR-IIb),可实现小动物活体水平的棕色脂肪组织成像、微血管成像、淋巴管与淋巴结成像等一系列生物医学应用。


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为了使该探针具有更优的生物相容性和快速代谢能力,本研究通过脂质体修饰镧系纳米颗粒,促使其从肝脾系统快速排泄(图2 a,b),从而降低了纳米颗粒在体内滞留而引起的生物毒性。在活体应用中,借助该新型探针发射出的NIR-II多谱段荧光,实现了棕色脂肪组织活体高灵敏度成像(图2 c)。棕色脂肪组织是重要的代谢器官,在对抗肥胖、II型糖尿病等代谢疾病上具有重要价值。本研究实现的成像新方法,为促进棕色脂肪组织的在体检测、新药物和新疗法的探索提供了新策略。同时,该新探针和新系统还实现了肠系膜血管在体多谱段成像,结果显示随着成像波长的增加,成像分辨率和信噪比可得到进一步提升(图2 d)。此外,利用NIR-II成像还实现了小鼠骶淋巴结,腘窝淋巴结的在体定位和荧光图像引导下的淋巴结切除(图2 e)。


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以动物水平的预临床研究为基础,DPM团队与国内多家三甲医院及科研院所开展了深入的交叉合作,推动了NIR-II成像技术在临床中的新应用。


针对我国持续高发、严重威胁生命的肝癌疾病,DPM团队历时近三年的医-工交叉合作,成功研发出了适用于临床的NIR-Ⅱ荧光成像技术及手术导航系统,为肝癌精准手术的实施提供了强有力的支持。

  

DPM新型NIR-II荧光成像技术

在肝癌临床治疗中的应用

 

长期以来,外科手术在肝癌临床治疗中扮演着至关重要的角色,如能将肝癌病灶彻底地切除,患者的5年生存率可提升20%以上。然而,在手术过程中,如何从覆盖着结缔组织与血管的有限视野中准确鉴别出肝癌病灶边界和微小转移灶,是肝癌精准手术的临床挑战性问题。


使用新型NIR-II荧光成像技术和术中导航系统,结合荧光探针吲哚菁绿(Indocyanine green, ICG),能够安全、高效地实现对肝癌病灶的“光学标记”,在外科医生实施手术的过程中“点亮”癌灶,准确揭示肝癌细胞的分布和肿瘤形态,进而辅助外科医生做出精准的手术决策,向“不少切一份降复发、不多切一分保肝功”的精准切除目标迈进。


临床试验结果显示,NIR-II荧光成像能够有效地“扩展”外科医生的双眼,准确地检出临床常规影像方式(CT、MRI、术中超声等)及医生术中视诊难以识别的微小肝癌病灶(直径2-3mm)。同时,在肿瘤主体切除后,多谱段荧光手术导航技术能帮助外科医生准确发现手术断面上的残余肝癌组织。入组患者的统计数据与病理验证表明,多谱段荧光手术导航技术的应用能够显著提升肝癌肿瘤的R0切除率,提高肝癌患者的五年生存率。


相关工作近期发表在生物医学工程技术领域的权威期刊Nature Biomedical Engineering上。该研究一经发表,便得到Nature Biomedical Engineering 主编P. Pàmies博士、哈佛大学医学院H. Choi教授等国际同行给予的“国际首次(the first-in-human)”评价。这些评价指出NIR-II荧光成像技术“经历了十年的基础研究,终于在国际上首次(the first-in-human)成功用于临床,为它在医学上的广泛应用开启了大门,最终造福患者”。


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DPM新型NIR-II荧光成像技术

在脑胶质瘤临床治疗中的应用

 

进一步地,DPM团队针对组织结构复杂度高、手术难度大的脑胶质瘤手术,提出了一种基于NIR-II荧光成像与深度卷积神经网络的术中脑胶质瘤实时诊断新方法,可在术中快速、准确地预测脑胶质瘤组织标本的病理诊断结果。进而,辅助外科医生高效地实现“最大安全切除”,在尽可能全面移除肿瘤细胞的同时,保护患者的脑功能区,改善患者术后生活质量。


脑胶质瘤占成人原发性恶性脑肿瘤的75%,这些胶质瘤患者中超过一半是最致命的胶质母细胞瘤,平均总生存期只有14.6个月。神经外科手术是胶质瘤最主要的治疗方式,但由于术中很难精准地识别胶质瘤的边界,易导致肿瘤残留和早期复发。因此,手术中对组织标本进行快速、准确的诊断至关重要。但现有的H&E染色法操作复杂且精度有限,难以满足脑胶质瘤术中快速诊断的临床需求。


为了快速、准确地实现脑胶质瘤病灶的术中快速诊断,DPM团队与首都医科大学附属北京天坛医院合作开展了NIR-II术中荧光成像的临床试验,入组了23例恶性胶质瘤患者。每位患者均在术前注射ICG,然后接受荧光引导下的胶质瘤切除手术。在术中共收集了1874个组织标本的白光影像与NIR-II荧光影像,并通过深度卷积神经网络进行分析,以预测标本是否为肿瘤,以及肿瘤标本的分级与Ki-67水平。该研究以各个组织标本的术后病理结果作为金标准,对新型NIR-II荧光成像的性能进行验证,同时采用基于梯度权重的类别激活图(Grad-CAM)分析模型进行显示与解释。为了进一步评估模型的诊断性能与临床价值,该研究还将模型诊断结果与三位神经外科医生的术中诊断结果进行了比较。


结果表明,NIR-II荧光分子成像与深度学习模型的融合,能很好地在术中预测脑胶质瘤组织标本的病理结果。在预测标本是否为肿瘤的任务上,NIR-II荧光深度学习模型在测试集的AUC达到了0.945。与医生肉眼判断相比,在维持同等水平特异性(>80%)的情况下,该新型智能NIR-II荧光成像方法的灵敏度更高(93.8% vs. 82.0%, P<0.001)。通过对具体诊断结果的分析,还发现所提出的新型智能NIR-II荧光成像方法可以纠正神经外科医生70%以上的诊断误差。并且可以在术中实时提供病灶组织的分级和Ki-67表达信息,AUC分别达到0.810与0.625,这是医生在术中用肉眼无法实现的。上述工作发表于中科院医学类Top期刊European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging。


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后精准医学时代的引领者

 

综上所述,DPM团队在持续创新分子影像成像理论和方法的同时,还大力开展了新一代分子影像技术在多种恶性疾病诊疗中的临床转化,积极推动新型技术向规模化临床应用的发展。基于“源于临床找问题、高于临床找方法、回归临床看效果”的理念,DPM团队以肿瘤等重大恶性疾病精准诊疗的临床需求为出发点,从以下两个方向协同开展新型分子影像技术的研发工作:其一,针对如何从分子细胞水平“看清”肿瘤边缘和微小转移灶,实现在体病理实时可视化,构建新型肿瘤信息获取设备,辅助医生提高手术治疗效果;其二,针对如何从分子细胞水平定量肿瘤的影像学特征,实现基于影像的人工智能认知逼近基于病理的临床认知,创新肿瘤信息量化分析薪方法,辅助医生进行精准诊断和预后预测。最终实现患者的个体化精准诊疗,为精准医学新时代的快速发展提供强有力的技术支撑!

文章标签 医药精准医疗
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