院士参与创立，这家初创新药研发企业如何聚焦first-in-class

小分子创新药物因其差异性优势、无法替代的便利性、适应症广、渗透性强、成本低、质量可控、几乎没有免疫原性、储存环境要求低等特点，近年来其技术得到快速发展，创业公司也随之潮涌。

迈同生物便是其中一家，它专注于以肿瘤发生相关的代谢酶为靶点，来研发新型小分子靶向抗肿瘤药物。目前，迈同生物在研新药项目共有四条管线，正在进入IND、先导化合物优化及分子设计等阶段，并已获得多项PCT专利。

如何在拥挤的小分子药物赛道打出差异？如何做到从源头创新？这是迈同生物一直都在思考的问题。为此，动脉橙果局与迈同生物联合创始人张士云博士进行了一次深度对话。

迈同生物的创始团队是一种标准的“科学家+CEO”模式，带头科学家创始人正是著名肿瘤基因组学专家和生物医学大数据专家——赵国屏院士，创始团队成员包括熊跃教授、管坤良教授、丁胜教授、杨继斌总经理和张士云博士。

其实，早在2006年，团队熊跃教授、管坤良教授就已带领复旦团队进行肿瘤异常代谢酶致癌作用研究，并于2011年在全球率先揭示IDH（异柠檬酸脱氢酶）突变致癌机制，具体的研究成果发表在Cell和Science期刊上。曾在IDH研发资源上，给予过两位教授协调帮助的赵院士，看到了IDH靶点极大的未满足的临床需求，并提出以IDH为靶点的抗肿瘤创新药研发方向。

同时，基于科学家们深厚的代谢酶及肿瘤基因组研究背景，迈同生物有了从肿瘤靶点开始的“一站式”研发体系。

在发现新靶点后，寻找能够有效抑制靶点的化学分子，进行成药性评估成为更加重要的工作。“化学分子的设计和开发，是化学家的工作；成药性评估，是成药性专家的工作。”张士云透露，赵院士与两位教授又邀请到时任加州大学旧金山分校冠名教授的清华大学药学院创院院长丁胜教授和新药研发资深专家杨继斌总经理，来增强迈同生物在化学分子设计和化合物分子成药性研发两方面实力。

据悉，丁胜教授具有丰富的小分子靶向药物设计经验，而杨继斌总经理在药物研发与生产领域有20年+的工作经验，还曾领导30个化药新药和仿制药的研发申报，并获国家药监局颁发的生产批文。

当然，除了技术层面外，对于团队的融资及商务需求，赵院士也没有忽视。

彼时，作为赵国屏院士、熊跃教授的校友的张士云博士也对这几位科学家创新药研发计划十分感兴趣，在海外获生物学博士并拥有海外及中国多家公司管理及运营经验的他，决定加入迈同团队，并负责迈同生物投融资与商务业务。

由此，迈同生物的“科学家+CEO”创始团队完成组建。“科学创始人身后的生物学背景有利迈同生物做全新的靶点，做 first-in-class的创新药，而CEO拥有丰富的工业及商业经验，有利于科学家的研究结果向药物转化。总的来说，迈同生物创始团队的背景互补契合，使得创新药各研发平台能有效衔接，研发能顺利推进。”张士云博士谈道。

以临床价值为导向，以患者需求为核心，做有源头创新内涵的靶向抗肿瘤一类新药，是迈同生物始终坚持的一件事。也正是在这一源头创新的初心支撑下，迈同生物布局了四条产品管线，分别为IDH1、IDH2、ME3和IRG1，并且有序的进行临床前研究及向临床推进。

IDH1作为迈同生物开发的第一个靶点，由于IDH1突变在多种肿瘤中高比例发生，其适应症包括脑胶质瘤、急性髓系白血病（AML）、胆管癌、黑色素瘤、软骨肉瘤以及外周T细胞淋巴瘤等肿瘤疾病。以脑胶质瘤为例，其年发病率达到5-8人/10万人口，且发病率以每年1-2%的速度增长，主要以化疗和手术为主，缺少靶向治疗药物，市场空间巨大。

第二个靶点是IDH2靶点，它与IDH1功能相似，其适应症主要也是AML，“IDH1及IDH2基因顺序的同源性很强、代谢催化功能相同，但两者在细胞中的位置不一样，一个在细胞质，另一个在线粒体。”张士云这样解释道。

第三个靶点则是ME3，这是因为抑瘤基因SMAD4连带Me2基因的缺失，导致癌变后的肿瘤细胞对于Me3基因功能产生依赖性，从而可通过合成致死效应对Me3进行抑制，其适应症为占胰腺癌90%的胰腺管癌。

第四条管线IRG1是一个免疫抗肿瘤的新靶点，也是一个针对多种肿瘤的靶点，包括乳腺癌、结肠癌、头部鳞癌、肺癌、肝癌、前列腺腺癌以及子宫内膜癌等，所以对该靶点的抑制可达到广谱抑制多种肿瘤的效果，在敲除IRG1靶点后与PD1抗体联用，动物模型显示可提高PD1抗体的抗肿瘤效果近4倍，这也预示着该靶点的小分子抑制剂极高的抗肿瘤效果。

张士云告诉橙果局，迈同生物从成药性的要求及指引出发就IRG1靶点抑制剂的开发与复旦大学生物医学研究院签署了有关合作协议。除此之外，迈同生物还有其他几个靶点抑制剂的研发计划正在进行中。

而在上述四条核心管线中，IDH1/2靶点和IRG1为团队创始科学家自研开发，ME3为团队通过癌症和肿瘤基因图谱及大数据分析及筛选而来。

迈同生物是如何自主开发创新药物的呢？ 实际上，迈同生物已经在中国本土梳理出一个完整的靶向抗肿瘤创新药研发思路，并建立起四个平台，包括生物学发现平台、计算机辅助药物设计平台、成药性评价和药理毒理平台，以及药学研究平台。

首先是通过生物学发现平台自主构建全新表达体系及完成分子、生化及细胞筛选，张士云透露，在ME3靶点开发阶段，团队需要获取ME3蛋白进行后续研究和测试，但由于靶点的独特性，ME3蛋白的表达并不容易，且无法购买得到，只能自行表达、提取、分离和纯化ME3蛋白，此时，团队通过生物学发现平台调整及优化表达系统、整合资源，最终成功获取靶蛋白。

其次是运用AI人工智能辅助药物设计平台完成药物分子设计及后续测试工作，团队的药物化学家根据小分子抑制剂对靶点的构效原则、成药性要求，通过AI计算机模拟药物设计平台进行精准设计，大幅度缩减苗头化合物数量，来有效减少工作量。

具体来说，团队在每轮设计数十个左右苗头化合物，再进行被抑制的靶点酶的活性测试和结果分析，有助于后续苗头化合物及先导化合物的结构优化、调整及进一步筛选，从而节省了大量的时间和资金。

再次是通过成药性评价和药理毒理平台严格在体内及体外开展多种实验，来测试筛选化合物的安全性及有效性，并于国内优秀的CRO合作，开展候选化合物的PK、药效、毒理等评价。而药学研发平台则是针对临床候选化合物开展工艺开发和质量研究，遵循专利路线产业化的原则进行剂型及晶型的确定，及相应制备临床所需原料药，从而展开对小分子化合物的临床前研发。

四大平台的加码，让迈同生物打通了药物研发的上、下游回路，这代表着从靶点致癌机理发现及靶点验证，小分子抑制剂的自主设计，再到药效、药学、药代和毒理，直至IND申报注册，迈同生物都能够自主完成。

2022年12月1日，FDA批准IDH1（异柠檬酸脱氢酶1）抑制剂Olutasidenib (Rezlidhia)胶囊用于治疗IDH1突变急性髓系白血病（AML）成人患者。至此，全球共有2款IDH1抑制剂批准上市，另一款是2018年FDA批准上市的Ivosidenib（Ag120）。

实际上，Olutasidenib的获批，对迈同生物来说，既是一项挑战，也是一个机遇。

这意味着IDH1靶点及其抑制剂的有效性，张士云告诉橙果局，在IDH1管线中最早上市的是Ivosidenib（Ag120），而Olutasidenib获批AML进一步再次验证了IDH1靶点和靶点的小分子抑制剂靶向抗肿瘤的有效性。

IDH靶点虽是近10年发现的肿瘤靶点，迈同团队科学创始人就其致癌机制及由突变IDH所产生的肿瘤代谢物及标志物2HG的提出也仅10年左右，但今天IDH已成为主要的肿瘤靶点之一。随着两款药物的接连上市，也极大提升了IDH1靶向创新药在医疗界和市场的知名度与认可度，并有助于提高IDH1靶向药物市场的空间及容量。

挑战在何？迈同生物产品的优势在哪里呢？

对标靶向药Ag120，张士云介绍，团队采用与Ag120相同分子结构的小分子进行的对照试验发现，迈同生物IDH1突变体抑制剂——MT001在心脏安全性及过血脑屏障等方面都表现出差异性优势。

在心脏安全性方面，一般认为当药物对hERG钾离子通道的IC50 相当于或高于10μM时，心脏安全性较好，而迈同生物IDH1突变体抑制剂的相关数据大于30μM，远高于合格门槛，而对标的Ag120则接近且略低于10μM。另外，在过血脑屏障方面，MT001的血脑平均透过率接近40%，其在脑部的药物暴露量是Ag120的20倍，因此可用于脑胶质瘤的治疗。

而好的项目也需要注重管理，迈同生物十分看重药物研发进度，通过资源整合，将加快临床前研究的速度与质量。目前，IDH1管线递交的Pre-IND已获通过，进入IND阶段，预计在2023年初开展1期临床试验，另外，IDH2靶点已进入先导化合物优化阶段，ME3与IRG1处于临床前研究阶段。

除了注重效率，迈同生物在融资与资金管理方面也有准确把握。眼下正值资本寒冬，创新企业融资不易，用好每一颗“子弹”，是对投资人的负责和赢得信任的基础，也是挑战团队创造力和管理实力的机会。张士云表示，“我们已经完成了A轮融资，目前已建立起20多人的团队，硕博学位获得者占60%以上。现开启A+轮融资，本轮资金主要将用于IDH1的临床I期及其他管线的临床前研发，部分将用于团队扩充，招募更多科学家推动研发进程，并且团队也与东方肝胆医院及国内知名CRO进行深度合作，我们对项目的推进及公司发展充满信心。”