普百思生物包杨欢：前冷泉港实验室科学家和投资老兵再踏征程，为何选择“陡峭”的CNS领域？

国内中枢神经系统（CNS）疾病行业的创业时机已到。

统计显示，过去几年国内已有超50家CNS和脑科学公司成立，2021年该领域更是超20家企业完成融资。等待10年，包杨欢说他等到了实现其梦想最好的时机。

全职创业前，包杨欢是薄荷天使基金的投资合伙人。薄荷天使基金专注天使投资及原始创新的基因，赋予了包杨欢持续对各领域前沿方向及技术创新保持高度敏感的能力，使之能够快速洞察到CNS领域的黄金时期。2023年初，包杨欢正式创立由精准脑科学数据驱动的CNS诊疗赋能平台——普百思生物（Precision Brain Science）。

从前冷泉港实验室科学家，到生物医药早期投资人，再到如今二次创业挑战高风险的CNS领域。包杨欢背后有哪些跌宕起伏的故事？日前，动脉网与包杨欢进行了一场对话。

2009年初春，美国纽约长岛各处依然白雪堆积、寒风凛冽。

午夜12点，长岛海湾边，冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratory，CSHL）散落在半山上，栋栋小楼亮着星星点点的灯光，透过窗户依稀可以看到有人在工作。

这里是生命科学的“世外桃源”，走出过8位诺贝尔奖得主。其中，DNA双螺旋结构的发现者之一James Watson便长期在此工作。据包杨欢描述，在这里年轻的科学家们，可以在研究所内吃住，沉迷于对生命科学奥秘的探索，不问世事。

正是2009年，包杨欢进入了冷泉港实验室，作为神经生物学系教授Pavel Osten实验室中第一名科研人员，从事CNS疾病特别是自闭症和精神分裂症的分子遗传学和基因组学研究。不过方才进入实验室的他便遇到了棘手的难题，即James Watson参与发现的分子生物学中心法则（从DNA到RNA到蛋白）难以解释很多CNS疾病的发病机制，相关研究推进困难。

“每种特定的外部神经刺激必然激活神经元网络产生特定的‘标志性模式’。”Pavel Osten和科学家们决定换一个思路，从大脑神经元的连接网络下手。

说干就干，最难的问题，往往能激起最聪明的人最大的智慧和动力。包杨欢参与构建了一种代表神经活动的荧光小鼠模型，而他的同事们则打造了一个全自动、高通量、高分辨率的影像平台，这一安装“在神经元网络中的红绿灯监控系统”。

解决方案落地后，海量测试数据源源不断地涌来，很快数据存储和计算需求就让包杨欢所订购的近二十台顶配MAC工作站达到饱和。他不得不改用云上存储数据和计算的模式对数据进行监测与统计。

“如果能在神经元网络中找到各种CNS药物疗效和副作用的‘标志性模式’，那么就能在人体临床试验前预测药物的疗效和副作用。”，这群“聪明人”继续头脑风暴。但由于他们并未真正做过药，因此也无法像药厂的科学家们一样深刻了解CNS药物研发的可怕之处。

1990年进入临床一期和三期的CNS药物和肿瘤药物的数目差不多，但CNS领域缺少新的科学发现，临床试验高失败率，众多药厂纷纷退出CNS领域。2012年CNS药物更是只有肿瘤药的1/3进入临床一期，而进入三期的CNS药物数目，和肿瘤药差距更大（引用-1）。

2011年，Pavel Osten联合大脑“连接组”（connectome）的先锋——普林斯顿大学韩裔教授Seung共同成立Certerra，在大脑神经元连接网络中寻找CNS药物疗效和副作用的“标志性模式”。包杨欢作为3名创始员工之一参与了Certerra的创立和早期运营，他负责生物，另外两位负责医学和数据分析。

这项工作无异于“大海捞针”，但是Certerra的科学家们在大脑神经元连接网络中逐步找到了CNS药物疗效和副作用的“蛛丝马迹”，并用真实的临床数据验证了预测模型的可靠性。Certerra也很幸运地迎来第一个大客户——日本大冢制药，并为其用于治疗精神分裂和抑郁症的药物Brexpiprazole提供了很有价值的临床前数据支持（注：Brexpiprazole 2015年秋天获批上市）（引用2）。

截至今日，Certerra已经为全球众多CNS药物研发公司提供服务，同时开始利用自己数据库和预测模型筛选新药，并在2000年左右成立新药研发公司推进自己的CNS管线项目，目前已经接近IND。

“一个好的时机，一个很棒的主意，一群聪明的人，一笔研究经费，也许就能解决一个重大的问题”，包杨欢谈到。

Certerra的初步成功，让包杨欢摩拳擦掌，想要进一步破解该领域的“谜题”。当时，美国和欧州的“脑科学计划”呼之欲出。政策制定者认识到，上世纪70年代在肿瘤基础研究上的持续投入带来了层出不穷科学发现及技术突破，也帮助人们找到了更多潜在的药物机制和靶点。因此，要想在脑科学和CNS药物研发上有所突破，也必须加大对基础科研的投入。

国内外脑科学计划研究现状及发展态势

图片来源：陆林院士（引用-3）

包杨欢坚信中国在“脑科学计划”上不会落后，2012年，他义无反顾地回到国内寻找这样的机会。

回国后，包杨欢很快被现实泼了一盆冷水。那个时候，国内正是me too、me better、fast follow-on的黄金时代。2013-2019年国内的生物医药创业圈和投资圈，CNS几乎无人问津，谈论CNS的技术创新，更是显得格格不入。

在长江商学院读完MBA后，包杨欢进入生物医药风险投资行业。10年间他已经参与三十余家生物医药医疗公司的投资，不乏天使轮或者第一次机构投资就投中的明星项目，IPO后退出获得超高回报的“独角兽”。而全职创业前，包杨欢则是薄荷天使基金的投资合伙人。

大家认识的包杨欢，是位稳重并带有科学家气质的生物医药投资人，很难和10年前那个从冷泉港实验室归来的怀揣CNS梦的“从前那个少年”联系起来。时光飞逝，其中究竟发生了什么？

2019年，包杨欢等到了期待已久的CNS之风。那时，国内生物医药创业和投资圈开始关注CNS和脑科学。

巨大未满足的临床需求、市场需求吸引VC围绕CNS领域进行投资，无论是投资金额，还是产业VC对CNS的投资案例数目均持续增加，已经仅次于肿瘤。而资本的加大投入，必然助推创新药物的研发。从2019年开始，CNS药物临床进展及新药获批已进入转折期。

而Big pharma也重拾对CNS的兴趣，和biotech在开发早期达成合作。过去两年，CNS交易案例的数目已经达到肿瘤的一半，其中不乏重磅案例，比如2022年5月，辉瑞宣布将以116亿美元现金收购Biohaven Pharmaceutical，以此获得重磅偏头痛(CGRP)上市药物Rimegepant及在研管线。

来源：普百思生物和动脉网整理

“风来了，还需要有深厚的技术沉淀与行业理解。在临床试验的跑道上，到达终点的都是10年前从起跑线出发的 ‘孤勇者’。因为这条路并不好走，企业必须学会面对外界的冷嘲热讽，并持有不屈不挠的信念，以及硬技术。大部分人，都跌倒在半路上了。”包杨欢道。

CNS始终是包杨欢关注的方向，他一直在寻找CNS初创公司的投资机会。在过去几年，薄荷天使基金便投资了优脑银河等优秀的脑科学和CNS公司。但他也注意到，国内严重缺乏开发创新产品且有全球竞争力的CNS公司和团队。

“为什么不按自己的想法做一家纯粹而美的CNS公司？”包杨欢心中尘封已久的“火苗”已难以抑制。

好在10年投资以及投后管理三十余家生物医药医疗公司的经验，已经帮助包杨欢打造了自己的一套包括创业时机、方向和管线选择、团队搭建，以及融资安排等等在内的早期投资和初创公司运营理论。

因此，在考虑公司的方向的时候，包杨欢决定从CNS药物研发最大的两个挑战出发。一是临床前疗效评估依赖动物行为学，但动物模型数据转化性差，难以真实反映人体复杂数据。二是临床试验和临床诊疗中疗效评估依赖量表打分，但量表打分主观性强，且安慰剂效应强。

“以Relmada Therapeutics的失败为例。2022年8月和10月，Relmada宣布其用于治疗重度抑郁症的药物REL-1017单用和标准疗法联用的III期试验失败。原因正在于在衡量抑郁症症状的评分量表上，REL-1017与安慰剂相比并未带来统计学上的显著改善。”包杨欢告诉动脉网。

冷泉港实验室和Certerra的经历、以及薄荷天使基金在发起成立苏州播禾IT和BT交叉融合创新孵化中心过程中的思考，给了包杨欢很多启发。他决定先从脑科学数据和精准医学下手，建立类似Certerra的CNS药物疗效和副作用的“标志性模式”预测模型。

十年前，Certerra创立时脑科学和精准医学数据非常有限，只能自己先建立动物模型和影像平台来产生数据。而近十年来，精准医学时代脑科学数据加速积累，可以大大加速预测数据库和模型的建立。如果能在临床前和临床上有效地预测药物的疗效和副作用，将减少临床前疗效评价靠动物行为学。而这正好符合最近FDA“不再要求在药物临床试验前进行动物试验”以及“减少非必要动物试验”的大趋势。临床上疗效评价靠量表打分的现状，也将得到改善，甚至可以用于探索“虚拟临床”。

普百思生物应运而生。针对CNS领域发病率高、未满足需求大的疾病，如抑郁、精神分裂、成瘾、阿尔茨海默症等，公司开发精准脑科学数据库和模型。整合生物标志物、组学、影像等数据，利用精准医学的模型和工具，预测药物疗效，对患者进行分群，筛选新靶点和药物，以提高临床成功的概率。

国际上，Neumora Therapeutics、Alto Neuroscience、Verge Genomics等精准医学数据驱动的CNS药物研发公司在一定程度上引领着CNS的未来发展潮流。

2023年1月，Alto Neuroscience发布的抗抑郁药ALTO-100 IIa临床试验结果（使用和不使用标志物对病人分群在疗效上有显著区别）便第一次证明，在CNS疾病的临床实验中，数据驱动的测量方式可以用于前瞻性确定对新药可能有反应的受试患者。

理论上再好的技术平台，如果没有在临床上得到验证，其价值很难评估。普百思生物正在建立全球创新的治疗和诊断产品管线，并用自主开发的CNS药物疗效和副作用的“标志性模式”数据库和预测模型进行赋能。

“当前企业正在构建的CNS小分子药管线，会以GPCR类靶点、炎症机制为特色和切入点。我们非常欢迎其他有CNS管线的公司和普百思进行深度合作。”在谈话最后，包杨欢说到。

引用：

1.Kesselheim AS, Hwang TJ, Franklin JM. Two decades of new drug development for central nervous system disorders. Nat Rev Drug Discov. 2015;14(12):815-816. doi:10.1038/nrd4793

2.Novel brain-mapping technology could revolutionise pre-clinical drug screening. Retrieved January 16, 2023

3.陆林院士：国内外脑科学计划研究现状及发展态势。