曾主导中国首款溶瘤病毒药物上市，创始人再创业找到了新突破

溶瘤病毒药物的研究与开发已有百年历史，溶瘤病毒也经历了一代接一代的迭代升级，但不论是有效性，还是给药方式和生产工艺，在产业界依旧缺少“最优解”。

随着更多初创企业的入局，针对新一代溶瘤病毒的研发正在如火如荼进行着。其中，康万达医药是国内最早一批开展溶瘤病毒药物研发的企业，公司集结了一支拥有国际研发经验的全流程新药创制团队，从临床需求出发，打造多种新型溶瘤病毒药物研发的核心技术平台。他们专注于源头创新，不仅提出了溶瘤病毒治疗新理论，还创新性地开发了多条独具特色的产品管线和联合疗法。

从2016年成立至今，康万达一直保持着低调发展，在业内发声的次数并不多，却积攒了雄厚的研发实力，更引人注目的是，康万达创始人胡放博士，曾带领团队完成中国首个溶瘤病毒药物“安柯瑞”的全流程研发。

创业再出发，胡放将带着康万达如何探索溶瘤病毒新药的创新之路？又会对哪些研发技术与思路进行迭代升级？动脉新医药与胡放博士聊了聊，他与康万达共同成长道路上的故事。

到现在，胡放博士研究溶瘤病毒已经25年了。他说，有生之年他大概都不会离开这个领域。

上世纪九十年代，在美国加州大学旧金山分校完成了博士后研究之后，胡放回国加入了上海三维生物，并担任总裁，开始进行溶瘤病毒药物的开发。

2005年，三维生物拿到了H-101在中国的新药证书，商品名定为“安柯瑞”，成为了中国首款溶瘤病毒新药。在当时，中国生物医药创新苗头尚未显露，胡放让国内生物医药公司在国际出了圈。上海三维生物历史性地完成了Onyx-015的项目专利购买、并将药物推向上市的事件，曾多次受到了美国纽约时报和彭博社等国外媒体的报道。

在研发安柯瑞的历程中，胡放不断刷新着自己对溶瘤病毒领域的认知，也一直在积累经验与教训。上海三维生物集结了一群优秀的海归学子，他们的见解不同于当时以仿制药为主的国内医药公司，十分看重临床试验的过程与结果。胡放与团队从临床试验中，发现了溶瘤病毒更多的可期未来。

当时，美国将溶瘤病毒疗法视为基因治疗的一种，由于某项在研基因治疗项目的临床研究发生了死亡的案例，FDA以安全性不足为由，将所有基因治疗药物的研发按下了暂停键。在中国，由于团队的不懈努力，上海三维生物并未受到重大影响，甚至在研发过程中进一步证明了溶瘤病毒药物的安全性。由于溶瘤病毒选择性在肿瘤细胞中复制的特点，它对正常细胞的影响微乎其微，因此，安全性可以得到保证，副作用较小。

胡放与团队的更大发现在于，溶瘤病毒能够对远端转移肿瘤发挥杀伤作用。这源于当时临床试验中的一个意外发现。溶瘤病毒打到肿瘤内后，病人一般会出现发烧发热以及感冒症状，由于一次偶然事件，病人未接受退热药，在3周后的复查中，他们第一次看到了远处转移肿瘤的消失。“这可以说是人类第一次看到这一现象，我们在后续研究中发现，应该是热休克蛋白从中发挥了重要作用。”胡放介绍道。在接下来的动物实验中，胡放与团队将表达热休克蛋白的基因插入到溶瘤病毒中，从机理上验证了溶瘤病毒可以消灭转移肿瘤的作用，他们将研究发表在了国际学术期刊Cancer Research上，再次引发了医药界的关注。

在此基础上，胡放与团队在溶瘤病毒联合其他肿瘤疗法方面进行了多种尝试，通过对肿瘤局部进行加温，使局部的热休克蛋白增高，同时联合其他免疫调节药物如GM-CSF和胸腺肽等，在多个临床病例中观察到远端转移肿瘤的缩小和消失，取得了令人欣喜的效果。就这样，一个又一个新成果最终化为一篇篇学术文章，发表在国内外包括Current Cancer Drug Target、Gene Therapy和《中国癌症杂志》等在内的权威期刊上，这些发现如同里程碑般，伴随着胡放对溶瘤病毒认知的进一步加深。

不过，胡放最初在溶瘤病毒上做的尝试同样存在局限性，这些创新疗法的尝试只能杀死较小的转移肿瘤，如何彻底消灭较大的肿瘤并防止转移复发，仍然需要更深层次的探索。

因此，在离开上海三维几年后，胡放成立了康万达。发展至今，公司已有9名博士加入，均为经验丰富的产业专家和跨学科人才。有的人才学习计算机科学出身，在美国留学专研遗传学，能够利用自己的跨学科思维，将人工智能技术和生物医药研发深度结合；有的人才曾任海外药企高级研究科学家，在抗肿瘤免疫细胞疗法领域具有深厚功力。此外，康万达还汇聚了从上海三维生物时期就一起专注于溶瘤病毒研发的高端人才，分别专注于临床试验研究和知识产权布局。

胡放说:“人才是我们走下去的底气。”康万达的人才团队能在药物早期研发、工艺开发、临床试验等各领域发挥特长，助力企业成长。在团队的集体努力下，公司已完成了85项专利布局，和多条产品管线的研发设计。

康万达的成立与发展，代表着胡放研究思路的转变与进一步深化，不仅在研发上颇具创新意识，更在产业化方面做出了创新努力。

胡放经历了生物医药产业从工业化向信息化、从宏观到微观的转型，对溶瘤病毒新药有着独到的见解。

“工业化时期有个很大的特点，生命科学领域在走一条从宏观到微观的路，这叫精准治疗。现在，全世界都在讲精准治疗，这本身是件好事，但是精准不能解决系统的问题，他只能解决一个点的问题。”这也是最初在上海三维生物时做的药物研究并不能完全解决转移肿瘤的原因。

在康万达，胡放带领团队在精准治疗的理论与实践基础上，从全局系统的角度出发，对溶瘤病毒药物研发进行进一步探索。这种思维并不是简单的药物联用，而是突破时空界限，进行溶瘤病毒药物与疗法的迭代，将联合治疗升级为协同治疗。

“我们以溶瘤病毒破坏肿瘤细胞后释放的全息抗原、抗原递呈细胞以及T细胞为顶点，构造了一个三角形，将顶点称为‘三峰’，同时，把相对应的抗原释放、抗原呈递和免疫细胞杀伤肿瘤称为‘三道’，只有将抗原的释放量、抗原递呈细胞的信息传递以及T细胞的激活全部做到免疫效应最大化，实现‘三峰重叠’，同时保证‘三道’的畅通无阻，才能达成杀死肿瘤的最大效力，并抑制病症复发。”胡放解释道。他将这一独创性的理论称为“肿瘤系统免疫”理论。

这一理论，是胡放对多年进行溶瘤病毒药物研发的总结，也是从其他临床试验的失败中吸取的经验与教训。2015年，美国FDA批准Amgen的溶瘤病毒药物T-Vec上市，此后，Amgen开启了T-Vec与PD-1药物Keytruda的联用临床试验，并获得了前期突破性疗效数据，但是，后期扩大样本研究在2021年ESMO大会上的报告显示，该项研究的III期临床试验并未达到主要终点。无独有偶，2019年韩国的一家Biotech企业SillaJen也宣布，其溶瘤病毒药物JX-594联合小分子药物索拉菲尼治疗肝细胞癌的III期临床，因独立数据评估委员会评估无法达到临床终点而提前终止。

分析失败原因时，胡放提到，这些联合疗法从理论上讲都非常具有前景，但是缺乏“系统”的概念。PD-1与T-Vec联用时，如果同时给药，可能会由于没有协调好抗原递呈细胞及肿瘤杀伤细胞等系列肿瘤免疫机制，而无法做到“三峰重叠”，导致联合疗效无法体现；索拉菲尼与溶瘤痘苗病毒药物联用时，其在一定程度上可能破坏了溶瘤痘苗病毒在肿瘤细胞内的复制基础，导致病毒无法在肿瘤内释放抗原，保证不了“三道的畅通”。

基于“肿瘤系统免疫”理论，康万达在进行药物开发时，对联合疗法进行了升级，精准把控各种药物的给药次序及给药时间，试图解决溶瘤病毒药物的研发难题。V01是康万达最具代表性的核心产品管线之一。它是基于溶瘤痘苗病毒进行研发，创新性地插入了IL-21用于激活免疫细胞，并对病毒进行了精巧的改构，用于增加肿瘤特异性与安全性。2022年底，V01申报的IND已经获得了CDE的受理。胡放透露，基于“肿瘤系统免疫”理论，以及临床前实验数据的支持，他们已经找到了更具创新性的联合疗法。

同时，在溶瘤痘苗病毒平台上，康万达突破性地构建了“制导型溶瘤病毒”，并将其与相对应的CAR-T细胞治疗开展联合，命名为“TT3”项目，具有以下优势：

1）为了解决实体肿瘤异质性的问题，康万达通过溶瘤病毒在肿瘤细胞表面上特异性地高表达一种人工合成的标记性多肽（TT3），靶向TT3的CAR-T细胞能有效清除已被溶瘤病毒感染但无法被溶瘤病毒完全裂解杀伤的残余肿瘤细胞。

2）此项目在靶点的选择上，利用数字技术，基于生物信息大数据，遴选了与人类基因组/蛋白组完全不匹配的人工靶点TT3，可完全规避细胞治疗的脱靶风险。这项技术除了可以和CAR-T细胞疗法联用，也可以和双抗、ADC等靶向性药物联合，通过“里应外合”，强化对肿瘤的杀伤作用。

除了解决溶瘤病毒药物研发的瓶颈，康万达还努力在病毒制造工艺上寻求突破。痘苗病毒难以大规模量产是行业面临的主要问题，而康万达采用自主创新的专利工艺方法，在多项生产技术指标中取得进步，如单位产量增加10倍、杂质含量降低2个数量级等，这将为溶瘤病毒的产业化奠定更为坚实的基础。

除了V01、TT3两个核心项目外，康万达更多创新想法已在实践与验证之中，并得到了不少业内人士的肯定与赞赏。胡放已将康万达的下一轮融资加入计划之中，以期加速推进各个项目的进展。

现在，胡放最希望的是早日拿到CDE的临床批件，正式开展临床试验。他说：“做药的理论是可以被质疑的，但是当病人的临床数据出来，疗效将是最无法被质疑的。同时，我们也在积极寻找各具特色的合作伙伴，更好完善我们的系统治疗的布局。”