提供支持mRNA是由DNA的一条链作为模板转录而来、携带遗传信息且能指导蛋白质合成的一类单链RNA，理论上，mRNA可以表达任何蛋白质，也被称为“万能钥匙”，可以探索治疗几乎所有基于蛋白质的疾病。在新冠疫苗的研发中，mRNA技术首次得到产业化验证，并加速其商业化进程。
随着mRNA疫苗研发管线越来越丰富，其生产工艺也逐渐趋于成熟。基于mRNA的技术原理，其研发主要面临两个方面的挑战：如何利用合成修饰技术解决mRNA分子稳定性低、易降解的问题，以及开发递送技术以提高分子进入人体细胞的效率，同时产生抗原刺激人体发生免疫反应。
“目前主流的LNP递送技术也有一些缺陷，同时存在严格的专利壁垒问题。”慧疗生物创始人之一兼首席技术官赵李祥说。2021年，钟天翼、蒋剑豪和赵李祥三位在核酸药物领域深耕多年的科学家，带着各自对技术和产业的理解，迅速达成共识：要做一家在核酸药物底层核心技术上有所突破的硬核技术公司，解决中国核酸药物发展中最“痛”的点。
公司成立四个月，慧疗生物就获得来自红杉中国、金浦健康和汇鼎投资的天使轮融资；今年2月，慧疗生物再次获得超亿元Pre-A轮融资，投资机构包括聚明创投、顺为资本、中新资本和亚杰基金，老股东红杉中国持续加码。
成立两年，慧疗生物就完成两轮亿元级融资，更是得到红杉中国的持续关注。在如此热闹的核酸药物赛道，慧疗生物凭借什么脱颖而出？
与其他药物不同的是，RNA分子必须在细胞内才能发挥作用。但由于RNA分子带负电荷，并且对体内广泛存在的核酸酶敏感。因此，RNA药物开发和应用的主要难点就在于药物递送技术。在RNA药物研发中，递送技术的重要性能够达到七成以上。
目前，在递送系统上，主流的方法是采用LNP递送技术（脂质纳米技术递送）。这项技术主要被加拿大公司Arbutus所掌控，并就此申请了多项针对性的保护专利，其他药物研发公司想要绕过，难度极大。
据各大药企年报统计，全球药品销售额第一的是来自辉瑞的mRNA疫苗，采用LNP递送技术。mRNA技术三巨头中，BioNTech和Curevac都选择使用Arbutus的技术专利，而Moderna选择自主研发。围绕LNP递送技术，各家药企间的专利诉讼繁多，从结果来看，研发10多年递送技术的Moderna也难以避开专利纠纷。
LNP作为第一代递送技术，其有效性和安全性已经得到了充分验证，但在技术上也并没有到“无懈可击”的地步。由于大量的肝脏聚集，会导致局部的超敏反应并很有可能导致肝脏损伤，同时存在易氧化降解、制备重现率差等问题有待解决。
“尽管LNP已经得到大规模应用，但在技术上还存在进步的空间，且专利问题也无法回避。因此我们选择从递送技术入手，做基于完全不同于现有LNP路线的mRNA药物。”赵李祥说。基于这样的出发点，慧疗生物走在一条走在全球前列未被验证的方向——以蛋白为主要成分的CLS（类胞膜技术）递送系统，该系统被产业界认为是继LNP递送技术之后的第二代核酸药物递送技术。
慧疗生物自主创新的CLS递送系统机构源于仿生细胞膜中蛋白-磷脂层的设计，具备高亲和力和释放效率，适用于mRNA、siRNA、CRISPR等多种基因治疗。CLS以蛋白为主，安全性高且副作用更小，通过改变类蛋白的种类，能够提高组织和器官的靶向性。目前，在慧疗生物脾靶向配方（CLS-spleen）中，靶向效率和表达水平均为LNP的50倍；在治疗性肿瘤疫苗载体（CLS-tumor）中，其产生的CD8+T细胞应答为LNP-SM-102的6倍、LNP-ALC-0315的3倍。
基于新一代递送技术CLS，慧疗生物还构建出智能化RNA序列设计库及IVT合成平台、微流控纳米药物生产工艺平台，组成慧疗生物“三位一体”的全流程自主化的RNA药物研发平台，以加速核酸药物产业化发展。
除了递送技术之外，mRNA的开发难点和关键技术点还在于合成修饰环节，通过合成修饰解决mRNA分子稳定性低、易降解的主要问题。针对mRNA的批量合成，目前较为高效的方式是体外转录（In Vitro Transcription，IVT）。IVT主要是以线性DNA为模板制备mRNA，主要工艺环节包括转录、化学修饰、分离纯化等环节。体外转录所用质粒DNA的质量、转录和修饰工艺优化、反应过程控制都对最终mRNA原液质量至关重要。
目前，在体外转录中，主要面临的问题包括合成批次间的不一致性、升温速率等条件的可重现性和人为误差等。高效的体外转录合成（IVT）生产mRNA原液是降低工艺开发和生产成本的重要手段，慧疗生物RNA序列设计库及IVT合成平台能够实现一致性、纯度和完整性，蛋白表达效率极佳。
在mRNA疫苗的生产中需要将含有脂质的乙醇相和含有mRNA的水相混合，形成脂质超饱和状态，在毫秒级时间里自组装成纳米颗粒。最关键的工艺环节是将mRNA包裹在LNP中，从而形成稳定的纳米颗粒。目前可通过微流控、射流等方式实现这一过程，在规模化生产中以主要利用微流控这一技术实现。
慧疗生物通过搭建微流控纳米药物生产工艺平台实现这一过程，通过优化制剂生产工艺的关键技术，目前已具备从小试到中式放大甚至工业化生产的开发能力。
基于“三位一体”全流程自主化的RNA药物研发平台，慧疗生物已经布局多条mRNA传染性疾病疫苗管线，包括宠物疫苗和人用疫苗，覆盖肿瘤免疫治疗、肺部给药治疗等领域。
在搭建出“三位一体”RNA药物研发平台的背后，站着的是三位擅长不同领域的科学家。
联合创始人兼CEO钟天翼博士，曾在国内RNA疗法领先企业担任制剂总监，具备近十年的核酸药物递送系统研发和工艺开发经验，深度参与中国首款自主研发的小核酸药物的中美双报和临床样品生产，在生产工艺转移、CMC质量控制、项目管理PMP持证等环节颇有经验。
联合创始人兼CTO赵李祥博士，是苏州大学医学部免疫学教授、博士生导师，在肿瘤免疫和疫苗研发领域有着多年的研究经验，主持了RNA药物系统性研发、核酸递送载体开发验证及相关系统实验多项课题，发表肿瘤免疫相关SCI论文10余篇，肿瘤疫苗发明专利2项。
联合创始人兼COO蒋剑豪博士，在RNA序列设计及合成方向具备资深的研发经验，管理主持多个mRNA药物早期研发项目，在新冠病毒流行期间参与中国mRNA新冠疫苗序列设计开发。
三位科学家各自在递送系统、序列设计和生产工艺开发等环节具备资深的经验，“刚好能够在RNA药物开发中相互补充”，就这样，三位科学家站到了一起，走在一条打破专利封锁勇往直前的道路上，为中国RNA药物自主研发添砖加瓦。
渝公网安备 50011202502165号
