如何靶向治疗肿瘤疾病？
合成致死无疑是近几年最为热门的答案之一。2021年4月，诺华与针对DNA损伤应答的公司Artios Pharma达成一项将合成致死与靶向放射治疗相结合的协议，合作金额超13亿美元;2020年8月，吉利德与“合成致死”平台公司TangoTherapeutics达成进一步超60亿美元的战略合作，合作开发“合成致死”新靶点;2020年5月，百时美施贵宝与“合成致死”精准疗法公司Repare Therapeutics达成近38亿美元的合作，双方合作开发“合成致死”新靶点......
除此之外，资本市场也对这一方向颇为关注。如合成致死疗法的新兴生物技术公司Schrödinger、Tango Therapeutics、Repare Therapeutics等均获得了投资方的高额资金支持。
在“合成致死”的商业化赛道上，我们也发现一家获得诸多一线投资人和药企巨头关注的创新企业——Volastra Therapeutics。2023年3月7日，Volastra Therapeutics宣布完成6000万美元A轮融资，本轮投资方包括Polaris Partners、ARCH Venture Partners和Eli Lilly等多家关注前沿创新投资机构。
2022年，公司还与百时美施贵宝达成了高达11亿美元的肿瘤药物开发协议。该合作利用Volastra的CINtech技术平台，确定与染色体不稳定性相关的合成致命靶点作为候选药物。Volastra Therapeutics也因此被Fierce Biotech评为“FIERCE 15”的Biotech公司，是榜单中最年轻的公司。
Volastra Therapeutics的技术和方法来源于Cantley实验室、Bakhoum实验室与Elemento实验室共同合作的研究发现——染色体不稳定性通过细胞质DNA反应驱动癌细胞转移和扩散。
2018年，Lewis Cantley博士等人发表于《Nature》杂志上的“Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response”一文指出，染色体不稳定性可以通过维持肿瘤细胞对细胞质DNA的自主反应来促进癌症的转移。
所谓的染色体不稳定性即一种基因组混沌和遗传异质性的传播、分裂过程。当细胞发生有丝分裂时，它们的染色体通常会有序分离，当正常细胞中发生有丝分裂错误时，可能会导致细胞死亡。但癌细胞具有独特的适应性，以规避这些内在的细胞防御机制，并继续分裂形成染色体不稳定的子细胞。而这些子细胞继续分裂，传播这种基因组混沌和遗传异质性的过程被称为染色体不稳定性（CIN）。
据估计，CIN占人类肿瘤的60％至80％，它普遍存在于人类癌症中，不仅能够推动疾病发展，还会增强癌细胞的耐药性，仍是癌症治疗中尚未解决的主要挑战之一。
基于这一医疗痛点，Lewis Cantley博士、Samuel Bakhoum博士和Olivier Elemento博士在2020年创立了Volastra Therapeutics，希望通过研究CIN来寻找治疗癌症的新方法。
这三位博士在肿瘤治疗领域深耕多年。其中，Lewis Cantley博士曾在20世纪80年代发现了磷酸肌苷酸3-激酶（PI3K）信号通路，并和实验室一起确定了癌症转移中染色体不稳定性和细胞质DNA信号传导之间联系，这一发现为癌症转移研究打下了坚实的基础。
而Samuel Bakhoum博士既是专门从事乳腺癌治疗的执业放射肿瘤学家，也是研究染色体不稳定性对转移性癌症的作用的主要研究者。
Olivier Elemento博士对新技术颇有兴趣，在任职英格兰精密医学研究所所长期间，他在威尔康奈尔医学院的实验室将大数据分析与实验相结合，通过超快的DNA测序、蛋白质组学、高性能计算、数学建模和人工智能/机器学习，开发预防、诊断、理解和治疗癌症的新方法。在Volastra Therapeutics团队中，他也总是那个提出技术解决方案的指导者。
三位博士从科研能力、技术手段等方面相辅相成，其团队实力也为Volastra Therapeutics的成功打下了坚实的基础。
在确定CIN为转移性癌症的关键驱动因素后，Volastra Therapeutics继续拓展CIN的研究与探索，押注合成致死和免疫激活两大方向。
合成致死性和免疫激活，图片来源于企业官网
作为一种成熟的靶向发现遗传方法，合成致死性利用肿瘤细胞的脆弱性来诱导肿瘤细胞死亡的同时，还保留了正常细胞。值得一提的是，在合成致死性方法中，研究人员可以选择增加有丝分裂错误率的细胞——CIN高细胞的标志，来更加精准地靶向肿瘤细胞。因此，Volastra Therapeutics将计算分析与CIN高/CIN低配对癌细胞系的全基因组实验筛选相结合，发现参与有丝分裂检查点，中心体调节和动粒 - 微管动力学以及其他几种途径的靶标，来确定肿瘤细胞靶点。
而免疫激活是Volastra Therapeutics专注于研究的另一种癌症治疗方法。染色体外DNA在正常细胞中被发现时，会刺激有效的抗肿瘤免疫反应，然而，CIN高肿瘤细胞经常会产生染色体外DNA，这说明CIN高肿瘤细胞可以进化出免疫规避机制。也正是发现了染色体不稳定性对癌细胞耐药性的影响，Volastra Therapeutics通过整合计算和实验方法，来识别CIN高肿瘤细胞使用的新型、可靶向的免疫规避机制。
另外，在CINtech技术平台的加持下，Volastra Therapeutics已经做到能够准确识别导致染色体不稳定的基因突变，以及将癌细胞与健康细胞区分开来的基因突变。在奥兰多举行的2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，Volastra Therapeutics发布了KIF18A抑制剂组合的临床数据。Volastra的KIF18A组合包括两种临床阶段高度分化的新型一流KIF18A抑制剂：最近获得许可的sovilnesib（正式为AMG650）和内部开发的VLS-1488。
据了解，AMG650是运动蛋白酶素KIF18A的一流抑制剂，在耐受剂量的人类卵巢和乳腺肿瘤模型的子集中，具有强大的抗癌活性，并有持久的肿瘤回归的证据。人体内组合的数据显示，与单独使用olaparib相比，sovilnesib与PARP抑制剂olaparib相结合的抗癌活性进一步增强。
Volastra Therapeutics产品管线，图片来源于企业官网
技术的融合或将带来产业升级。显然，这个道理微软和Volastra Therapeutics都将之奉行。
2021年4月，Volastra Therapeutics宣布与微软达成合作，利用Azure AI进行癌症转移的驱动因素的研究。Azure AI是一款基于大数据模型进行开发识别与肿瘤转移行为相关的标记的AI算法。在大数据的加持下，Volastra Therapeutics能够快速准确地获得包括病理学幻灯片和三维肿瘤衍生的类器官数据集的见解，对于癌症研究有突破性的作用。
无独有偶，看中Volastra Therapeutics这匹黑马的远不止微软一家。2022年3月26日，Bristol Myers Squibb宣布与Volastra Therapeutics达成研发合作，Bristol Myers Squibb将利用Volastra的专有CINtech平台来发现和开发治疗肿瘤的药物。而这场合作也将带给Volastra Therapeutics11亿美元的开发资金，用于科研合作升级。
随着Volastra Therapeutics的研究成果逐渐推进临床，越来越多业内投资者对其寄予厚望。在宣布与Amgen sovilnesib达成合作的同一天，Volastra Therapeutics宣布完成了6000万美元A轮融资。据悉，公司打算利用这些资金支持KIF18A抑制剂组合的临床开发，以及推进针对染色体不稳定癌症的研究项目管道。
人类与癌症的斗争持续数千年，而每一次斗争的胜利和认识的深化都伴随科学技术的发展。Volastra Therapeutics所执着的事业不仅展现出人类对健康的不懈追求，更是对创新科研的热枕之心。或许没有谁能准确预测癌症的终点，但我们坚信科技的进步将最终使“谈癌色变”成为历史。
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