HPV疫苗的诞生，全球首个癌症疫苗如何实现商业化？

2006年，美国FDA批准第一种预防宫颈癌疫苗Gardasil。随着Gardasil的上市，宫颈癌疾病预防的全球市场空白被填补。与之伴随的是，Gardasil商业化取得的巨大成功。

作为Gardasil的生产商家，默沙东在宫颈癌预防领域抢占了先机，获取显著的市场份额和行业领头样的位置。

往最早回溯，从第一次证实宫颈癌发病机制到Gardasil上市，HPV疫苗的转化之路走了23年。在这23年里，我们会发现，HPV疫苗的转化不仅仅有默沙东的身影，事实上，整个转化过程是科学家、高校和企业共同组成的创新闭环。

HPV疫苗开始于实验室研究。在实验室中，科学家们对HPV进行研究，了解其结构、生命周期和感染机制等。通过这些研究，科学家们发现HPV与宫颈癌等癌症之间的关联，从而引发学术界和市场对预防HPV感染的兴趣。

在宫颈癌前沿领域的探索中，不得不提到三个人。

▲ 图为Zur Hausen教授，来源：世界顶尖科学家论坛

第一位是德国科学家Zur Hausen。1974年，Hausen提出了一个大胆的假设：HPV长期慢性感染会导致子宫颈癌。然而当时没有人相信他的理论。尽管面对困难，Hausen并没有放弃，他带领研究小组继续努力，尝试寻找与宫颈癌相关的人乳头瘤病毒的遗传物质DNA。

终于在1974年，Hausen的研究小组在宫颈癌细胞中发现了HPV颗粒。经过三年的努力，Hausen又发现了4种不同亚型的HPV，并将它们命名为HPV-1、HPV-2、HPV-3和HPV-4。然而，他们的实验结果却让他感到沮丧，因为这四种HPV与宫颈癌没有任何关系。

研究陷入了僵局。直到1981年，Hausen才又发现了一种新的亚型——HPV-6，次年，再次发现HPV-11。但这仍然无法完全证明宫颈癌与HPV有关。又经过几年的不懈努力，研究团队终于在1983年和1984年相继发现了HPV-16和HPV-18，这两种病毒能在大约70%的宫颈癌样本中被检测到。

这个发现给科学界带来了巨大的冲击，并为宫颈癌的预防和治疗提供了重要的科学依据。Hausen也因此获得了2008年诺贝尔生理学或医学奖，表彰他对于HPV与宫颈癌关系的开创性研究。

在了解宫颈癌发病机制后，故事来到下一章节。两位主人公分别是来自中国的周健博士和来自澳大利亚的Ian Frazer博士。1989年，他们在剑桥大学相遇。

▲ Ian Frazer博士和周健博士，来源网络

因为所在实验室毗邻，又因为两人都专注宫颈癌和HPV研究。“我们常常在喝咖啡时间相遇，并谈论彼此间如何合作来实现并验证一些新的设想。”Ian Frazer博士回忆道。

但由于种种原因两人没条件在剑桥进行太多的合作事情。当Frazer准备回澳大利亚时，他盛情邀请周健夫妇到昆士兰大学他所在的实验室一起工作。1990年，周健应邀来到了昆士兰大学继续HPV研究。

来昆士兰大学不到一年，周健就合成了一个HPV病毒样颗粒。在此之前，HPV病毒样颗粒从未在实验室中培养成功过。这是因为HPV病毒一旦寄存到宿主细胞后，它就会将自己的基因与宿主细胞的基因融合。因此，无法在体外看到完整的病毒样颗粒。

而按照周健的思路：将两个现存的HPV晚期蛋白放在试管里，在加一些物质，大约过了两个星期后，就能合成HPV病毒样颗粒。随即，Frazer和周健将这一成果发表在1991年第185期的《病毒学》期刊上。同年7月，两人在美国西雅图举行的乳头状病毒国际会议上报告了这项成果，迅速引起了学术界与产业界轰动。

有了病毒样颗粒，在一定程度上就可以说有了疫苗。这是因为，病毒样颗粒是个空壳，里面没有病毒DNA内核，不具有感染性，但外壳上有很多抗原，进入身体后就会刺激免疫系统而产生抗体，因此它本身就是一个疫苗。

但要成为一个能上市的疫苗还十分遥远。

一开始就瞄准项目转化的目标。1991年6月，昆士兰大学为这项发明成果申请了专利，对知识产权展开保护措施。不仅如此，昆士兰大学还资助两人继续进行HPV病毒样颗粒的动物试验，动物试验成功之后，转入人体临床试验。

但当临床试验做到一个阶段时，昆士兰大学已无力支付昂贵的科研费用，就将部分专利卖给澳大利亚一家生物技术公司CSL，由该公司接着做临床试验。

孙小依（周健博士遗孀与助手）说：“在每一次疫苗专利买卖过程中，这些公司都要给昆大一笔数目很大的基金来继续作研究，我们实验室又拿到更多的经费，又能做更多的实验, 所以这是一个正向循环，这是很激动人心的事。”对研究人员来说，周健似乎更愿意在基础研究中探索未知世界，专利的部分转让无疑是最佳选择。

在当时，全世界已经有很多国家展开了临床试验。在周健去世后，为了加快项目研发进程，Frazer选择和实力更雄厚的默沙东一起合作开发HPV疫苗。他们首先选择了HPV-16作为研发目标，进行“概念验证”，因为HPV-16持续性感染引起的子宫颈癌超过总数的一半。

默沙东的疫苗研究人员采用周健博士发明的实验技术，成功地在酵母细胞中重组和表达了衣壳蛋白L1，并使其聚集成病毒样颗粒。1993年，他们在临床前的动物实验中，进一步验证了以病毒样颗粒为基础研制的疫苗可以有效地防止HPV-16的感染。

此后，默沙东的疫苗研究人员又选择了HPV-6、HPV-11、HPV-16和HPV-18这四个型别同时作为抗原，研发四价的HPV疫苗。通过不断地优化的工艺，默沙东终于成功地生产出了世界上首个四价的HPV疫苗，经FDA审批通过后，于2006年6月在美国上市，商品名为Gardasil。

这是世界上首个能够预防癌症的疫苗。Gardasil的商业化立刻填补了宫颈癌预防空白，打开全球市场。

以科学研究为起始，科学家、高校和企业组成了独特的创新闭环。这些因素被紧密地联系在一起，最终促成了HPV疫苗的商业化。

简单来说，HPV疫苗商业化是一个起承转合的过程。科学家是前沿探索的角色，最先发现发病机制，并进一步寻找靶点或者合成病毒样颗粒。一旦出现突破性成果，高校则为科学家进行专利申请和科研经费申请，为科学家提供可持续研究的条件。同时，科学家的研究成果也为企业提供了一种新颖的技术平台。

正如默沙东与Frazer合作，共同开展了HPV疫苗的研究和开发工作。Frazer与周健提供了相关的专业知识和技术支持，默沙东负责资金投入、人力资源以及研发设施。这种合作促使默沙东利用Frazer与周健的创新成果，开发出佳达修疫苗。

那么，HPV疫苗的经验可以给国内的科研成果转化事业带来什么启示呢？

当前国内科研成果转化的话题越来越火热，科学家参与科研成果转化的方式多种多样，其中创业只是其中一种，更多的是通过技术转让和转移的方式来推动项目的商业化进程。但无论是选择哪一种转化方式，我们都会发现产学研是转化过程中不变的底色。

成果转化的推动绝非仅仅是科学家一个人的事情，除了单一维度探索外，还需要高校、企业，甚至是政府的共同努力，形成一个使创新得以良性循环。如此，星星之火方可燎原，创新项目才能走上市场。