北大杜鹏团队：跨物种基因工程解决靶向药耐药问题，现已进入临床前研究

近日，北京大学杜鹏课题组在Cell杂志发表了题为“A plant immune protein enables broad antitumor response by rescuing microRNA deficiency”的研究论文。该研究证明了植物 RDR能够通过挽救癌症中的 microRNA 缺陷来实现广谱的抗肿瘤反应。简单来说，植物基因或能成为攻克癌症的关键钥匙。

动脉橙果局经由VB-Link大赛有幸采访到了该论文的第一作者(现进化医疗项目负责人)齐烨博士。通过他的介绍，或许我们能够窥得癌症治疗的新方向。

“进化本身就是一件很奇妙的事。”

齐博士跟随他的导师杜鹏研究员一直深耕于跨物种基因工程领域，其中“植物”一直被他们寄予厚望。

为什么会选择植物作为突破点呢？齐博士解释道：“在我们2018年开始项目的时候，CRISRP-Cas9系统已经在科研界和工业界十分风靡。这一系统通过利用人体在进化中被缺失的、特异存在于细菌中的天然免疫系统进行了基因编辑。而在进化树中，除去细菌和动物两个大的分支，另一个分支就是植物。然而，植物中的生物医学元件却没有被很好挖掘。”

基于杜鹏老师的研究背景出发，特异挖掘出植物中所特异存在的天然免疫通路，即RDR（RNA依赖性RNA聚合酶）所介导的分子免疫。由于植物和细菌一样也仅仅具有先天免疫系统，同时RDR这一系统也在人体进化中被缺失了，因而无数进化中的偶然驱动我们开始了这个研究。

最终，2022年杜鹏课题组成功实现并解析了植物蛋白RDR广谱抗肿瘤的功能和作用机制。试验发现，RDR能够在体外显著抑制所有10种癌症细胞系的增殖，但对其他5种非癌细胞没有影响。值得注意的是，短时间（2-3天）诱导 RDR同样可显著抑制癌细胞中的细胞周期过程，但不影响健康细胞，表明细胞周期通路可能是 RDR的直接作用靶点。

总的来说，RDR能够在不影响正常细胞的同时，实现强大且广谱的抗癌功能。“未来，RDR或许将成为人类对抗癌症乃至更多疾病的强大武器。”在齐博士看来RDR定将成为未来临床制药上的“潜力股”。

癌症靶向药和免疫药的兴起是肿瘤治疗领域一次具有跨时代意义的进步。

首先，它通过局部起效的方式，减少了对健康细胞的伤害。和放化疗相比，副作用更轻微，且有利于患者后期康复。

其次，它的治疗效果非常可观。以肺癌为例，以前肺癌晚期平均生存时间仅10个月左右，而现在通过新药治疗患者生存时间可延长至四五年。

因此。对于某些患者来说，将靶向药和免疫药称之为“救命神药”也不为过。

但是靶向药物和免疫药物治疗也存在无法忽视的痛点——耐药和低应答。

当患者长期服用同一款靶向药后，效果会逐渐减退，久而久之呈现出耐药现象。为了追求疗效，患者不得不迭代用药，但药物研发的速度实在有限，未来极有可能出现“无药可用”的情况。

同时，免疫药的应答率很低，并且在治疗前无法预测能否起效，因此对于患者来说存在很大的收益风险。

齐博士认为：“从底层逻辑来说，这还是药物设计上的问题。”

一般的靶向药都只针对一种癌细胞的单蛋白、单分子才起作用，可以形象的看作只拦截了肿瘤细胞的一条通道。一旦肿瘤细胞发现了新的通道，靶向药便会失去作用。

此外，关于人体免疫响应的激活还存在“黑匣子”，所以单体用药甚至是联合用药都会存在响应率低的情况，很难实现药物适应症扩展。

而植物免疫蛋白RDR的出现，突破靶向治疗耐药性的同时，也克服免疫治疗低应答。

在RDR成药性研究中，齐博士团队基于对近万份真实世界数据的挖掘分析发现，在不同的人类原发性癌症样本和癌症细胞系中, 3’末端短1-nt的异常miRNA截短体广泛出现，进而从基因沉默复合物中游离，造成正常miRNA数量的减少。而miRNA数量减少将失去下游正常的基因沉默功能，从而使得细胞无限增殖，诱发癌症。

▲ 32种不同癌症中异常的miRNA截短体广泛出现

这是国际上首次解开了癌症中miRNA表达降低的未解之谜。基于这一研究发现，齐博士团队利用植物RDR对癌症细胞中特异缺陷的miRNA截短体进行修复，进而恢复细胞周期基因对肿瘤细胞的调节功能，以此达到对抗癌症的效果。

从底层逻辑来看，RDR并不是堵住某一条通道，而是通过调动细胞加固每一条癌症细胞可能通过的通道，也就不存在癌症细胞找到新通道后“卷土重来”的情况。也就从根本上解决了药物耐药性问题。

此外，RDR是基于大多数癌症的本质——特异缺陷的miRNA截短体进行作用，而非针对不同癌症“指标不治本”，这也彻底颠覆肿瘤药物的适应症难以拓展的现状。

目前，项目已经完成了成人肝细胞癌、肺转移肿瘤、非小细胞肺癌等疾病的适应症拓展,相关药物也进入到了小试生产阶段。

为了推进和拓宽跨物种基因工程的项目，杜鹏博士和齐博士联合具有商业、科研经验的北大校友们一起组建了进化医疗，预计八月底将会正式亮相。

▲ 杜鹏研究员

“进化是我们科研的起点，也是我们的优势所在。”

齐博士透露，未来进化医疗将基于RDR为基础，进一步优化应用场景，从临床价值导向出发，探寻更多疾病治疗的可能。此外，从科研的角度来看，进化医疗还将挑战病理抗衰难题，在严肃医疗和非严肃医疗（如宠物抗衰老）等领域大展身手。同时，从免疫系统出发，我们还会应用RDR和人体免疫的互作在特定场景满足更多的临床需求。

而全球首次发现的miRNA缺陷现象，也将成为进化医疗打造技术护城河的一张“王牌”。

除了在下游产品端创新以外，进化医疗还有意推动上游技术迭代，以上游创新之力推动行业前进。

目前，进化医疗基本完成了数千万级别的天使轮融资，将用于继续推动首个适应症的临床前研究，布局新的技术管线，并完善公司团队和技术平台。齐博士表示：“跨物种基因工程作为独占型技术和平台型技术，未来定将在广泛应用于肿瘤，免疫，病理衰老等适应症。这是我们成立的初衷，也是我们追寻的目标。”