而这种让瞳孔放大,心率快速飙升,操作稍不规范便会导致灾难性后果的体验,对于王牧院长,则是一种专注的放松。
1规范的冒险家
就像王牧教授微信头像里他本人所选择的坐骑一样。Yamaha XJ6,一辆稳定、可靠、经得起考验的600cc大排量机车。
2预判的提前量
8月15日,王牧教授及团队在Nature子刊Cancer Gene Therapy发表了名为“使用聚乙二醇化氧化石墨烯纳米粒子介导的小干扰核酸靶向SOD1治疗顺铂耐药性卵巢癌”(Targeting SOD1 via RNAi with PEGylated graphene oxide nanoparticles in platinum-resistant ovarian cancer)的文章。
在该项研究中,王牧团队基于前期的原创研究成果,即卵巢癌肿瘤顺铂化疗耐药性与超氧化物歧化酶1(SOD1)过度表达成正相关性,开展了一系列的体外细胞层面上的研究并证实了在顺铂耐药细胞株里降低SOD1表达可以有效地逆转顺铂耐药性。
基于这一耐药相关性生理特征,团队通过构建和筛选多种石墨烯纳米材料作为核酸递送载体,把具有靶标蛋白特异性的小干扰核酸(siRNA)通过石墨烯载体递送进耐药细胞内,从而有效降低SOD1的在耐药性细胞里的蛋白表达量,使之敏化而逆转其耐药性。在临床前相关小鼠模型的研究中,当该纳米小核酸药物和顺铂联合使用时,可有效抑制顺铂耐药肿瘤的生长和转移,并具有良好的生物安全性和较低的毒副作用。
王牧教授的最终目标是通过顺铂耐药敏化剂(纳米siRNA)和顺铂化疗联合使用而提高卵巢癌顺铂耐药复发病人的五年生存率。但对于siRNA在临床的应用,王牧教授绝非一时兴起。
和预判几百米外的路况一样,王牧教授在2018年回国前夕就在预判小核酸药物未来“路况”的提前量。
与如今十余款包括ASO、siRNA、Aptamer在内的小核酸药物涌现于市场的景象不同,彼时在全球第一个siRNA药物(Patisiran,用于治疗遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性的多发性神经病)获FDA批准上市之前,这条技术路径的未来并不明朗。
王牧教授此前在卵巢癌耐药机理已有十余年的基础研究积累。尽管针对SOD1的小分子抑制剂并未取得较好的效果,但通过siRNA来下调SOD1的表达依然有潜力。王教授需要做的是,在大路线的基础之上,做好微调的准备。就像随时准备好调整自己重心的摩托车手。
通过自己在FDA内的信源,以及Patisiran的临床进展,王牧教授得到了FDA对于siRNA药物成药性的积极反馈。这个信号,便引导了王牧教授及团队接下来5年的巡航轨迹。
3启动就是为了转化
对于将科研成果转化向临床应用,王牧教授没有停留在口号层面。
在职业生涯早期,王牧教授便参与了一次典型意义上的“产学研政”合作。当时由Indiana州政府、Indiana大学医学院和礼来制药公司三方合作成立了一个以蛋白分析为主要平台的CRO公司,公司发展5年有余,让包括王牧教授在内的学校科研者和周边的初创企业得到了使用最先进的蛋白分析平台的机会,也成就了他成为生物质谱和蛋白组学的专家。
这次经历是王教授日后与诸多大pharma和biotech进行合作项目的起点。
作为为创新药提供基础机理研究的科研人员,王牧教授在对于跨学科、跨业界合作有更高接受度的美国市场积累了较多与企业端联合开发的经验,全方位地了解到了企业的科研需求及质量监控标准(QA和QC流程及FDR control等等)。用王牧教授的话来讲,“我对于validation重要性的敏感度比一般基础科研人员要更大一些”。
以早期与Genentech(基因泰克)的合作为例,在协助其进行蛋白分析寻找biomarker的过程中,王牧教授以最高标准在每一步都去验证是否存在脱靶效应。这里不仅仅是积累了产业端最先进的know-how,更重要的是建立了对药物研发特别是I期临床试验阶段更高的重视度。就如同驾驶重型机械,前期的工作最不容忽视。
对于此次研究成果,同样是本着“治病救人”的最终目标来规划的。王牧教授下一步的设计里除了后续研究以外,也希望能与有共同目标的药企来一同推进1期临床试验。
4结语
王牧教授在访谈的过程中,不止一次提及前期工作的重要性。无论是驾驶摩托前的检查工作,还是学习飞机驾驶的调校,亦或是研究成果的概念验证。他的冒险家精神和事无巨细的前期筹备,在外行看来似乎是一种矛盾体般的存在,但对于有过相同经历的人,则能理解这种超越四平八稳,在动态平衡中有序前进的确定性。