提供支持近日，动脉网获悉，生物技术公司Superluminal Medicines（以下简称Superluminal）宣布完成3300万美元种子轮融资。本轮融资由RA Capital Management领投，Insight Partners、NVIDIA和Gaingels参投。本轮融资将用于推进其小分子药物研发管线，加速其G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptor，GPCR）靶向药物的研发。
作为一家刚成立一年多的生物技术初创企业，Superluminal凭借什么在短时间内获得投资机构的青睐？又是凭什么成为小分子药物市场新秀？
Superluminal于2022年成立，现总部位于美国波士顿，是一家以AI技术为核心的小分子药物研发创新企业。它将AI技术与生物学、化学和计算无缝集成打造了一个药物研发管线平台，以提高药物研发的速度和准确性。
Cony D'Cruz是Superluminal的联合创始人兼CEO。他拥有伦敦大学应用生物学博士学位，曾在Evotec OAI、Proteros、Evotec、IGEN以及康宁公司任职，职位包括CBO、CEO等，参与了多次风投交易和制药企业的BD交易，是一位在生物化学医药行业有10多年丰富经验的领导者。
Ajay Yekkirala是Superluminal的另一位联合创始人，兼高级副总裁、研发主管，并且是RA Capital Management 的副总裁兼生物学主管、Blue Therapeutics的联合创始人兼董事会成员。他是一位充满活力的领导者和生物技术家，在生命科学药物研发方面拥有超过 17 年的行业和学术经验。他拥有明尼苏达大学医学院博士学位，曾获得哈佛医学院博士后奖学金，并且以第一作者和联合作者身份发表了16篇生物医药方面的论文。
Superluminal成为小分子药物研发市场新秀与两位联合创始人密切相关。Cony D'Cruz现兼任RA Capital Management风险合伙人，负责RA Capital Management旗下的药物筛选平台搭建。平台通过将物理方法和ML相结合，最终推动候选药物研发。
在这过程中，Cony D'Cruz产生了将平台技术真正落地，建立一家以AI技术为核心的药物研发公司的想法。最终，Superluminal诞生了。“Superluminal”原意是“超光速的”，也是Ajay Yekkirala及其团队追求新药物研发速度的愿景，他们致力于将临床候选药物的研发时间从几年缩短到几个月。
在加速药物研发的背后，是一支优秀的科研团队作支撑。Superluminal的科研团队包括，蒙特利尔大学生物化学博士、Dr.GPCR创始人兼董事Yamina A. Berchiche，（与他人共同）拥有22项美国专利、撰写了约80篇同行评审论文的人工智能工程师Yang-Ming Zhu，华沙大学计算机博士Marek Orzechowski，伊利诺伊大学化学与生物分子工程博士Jiming Chen等，他们在人工智能、计算化学、小分子药物筛选研发等领域拥有丰富经验。
GPCR，又名7跨膜受体（7TMR），由7个α螺旋跨膜结构域组成，是最重要的整合膜蛋白家族之一。它是人类基因组编码的最大蛋白家族，由人类中大约800—1000个基因代表，广泛分布于中枢神经系统、免疫系统、心血管及视网膜等器官和组织。
由于GPCR全部位于细胞膜上，功能复杂，并且参与大部分生理功能的调节，包括发育、视觉、嗅觉、味觉等，因此与心血管疾病、艾滋病、偏头痛、癌症等疾病领域相关。相较于其他药物靶点来说，GPCR因其具有多种病理生理学作用，是药物研发中研究最广泛的靶标之一。
自20世纪70年代首次被发现以来，它现在已成为生物技术公司和科学家的研究重点。根据Alexander S. Hauser等人发布的报告，截至2017年，市场上有475种药物作用于108个GPCR靶点，约占FDA批准的所有药物的34%。
虽然GPCR与多种疾病相关，是药物研发中重要的靶标之一。但GPCR靶点靶向药物研发是一个“高风险、高难度”的领域。
一方面，并非所有GPCR靶点都是良好的药物靶点。在约800个人类基因编码GPCR中，约有400个嗅觉受体、150个孤儿受体。另一方面，因其药物选择性有限，缺乏对受体信号通路的精确调控，GPCR获取难度较大。以及高昂的临床试验成本和相对较低的成功率（约低于6.2%），GPCR靶向药物研发受到限制，目前仅有10%的GPCR拥有在研的靶向药物。
但Superluminal仍将GPCR靶点作为其小分子药物研发项目管线的重点。它的底气源于其以AI技术为核心，将生成式生物学、化学、机器学习和专有大数据基础设施组合起来的专有药物研发平台。通过该平台，Superluminal团队能够对数百万个化合物进行快速筛选，找到潜在的能够治疗疾病的临床候选药物。
Ajay Yekkirala领导的团队基于该平台创造的“预测—设计—测试”（predict-design-test）架构能够精确模拟蛋白质形状，确定蛋白质构象。该团队曾在4个月内完成从结构预测转向10B分子库的计算机筛选，并创建了具有差异化TPPs（Target Product Profiles）的候选化合物，同时，使用ADMET过滤器评估了成药性，最终得到经过生物验证的POC GPCR偏向激动剂。
AI技术成为Superluminal小分子药物研发的核心方法。Ajay Yekkirala表示，利用AI技术可将临床候选药物开发的时间从此前的几年缩短至几个月内。据Cony D'Cruz透露，Superlumina的10人团队在5个月内完成了从挑选一种蛋白质靶点到设计一种针对该蛋白靶点的化合物分子，并在实验室研究中取得了预期的效果。
目前，由于仍有大多数GPCR蛋白质靶点的精确结构未被解析，因此难以进行基于结构的药物设计来对GPCR功能进行准确调控。
Superluminal则用技术有效地解决了以上问题。
首先，要提及AI技术中一项核心技术——自由能微扰（Free Energy Perturbation，FEP）。FEP可预测同系物的相对结合自由能变化，是一种用于确定化合物分子与其蛋白质靶点结合程度的物理方法。在FEP计算中，分子通过非物理途径逐渐转变为结构上密切相关的类似物。通过对这些互相转化的终态之间的自由能差（ΔΔG）的计算评估，可以获得与实验值相比约1kcal/mol的预测精度。
2021年，Deep Mind公司推出了基于机器学习的蛋白质结构预测算法AlphaFold 2。AlphaFold 2对大部分蛋白质结构的预测与真实结构只差一个原子的宽度，达到了人类利用冷冻电子显微镜等复杂仪器观察预测的水平。
根据Superluminal官网上公布的论文，在适当的情况下，AlphaFold2建模的结构足够准确，可以利用物理方法（如FEP）在药物发现项目的先导优化阶段使用；但使用Alphafold2模型不是虚拟筛选的理想方案，研究人员应加入一些后处理建模以将结合位点驱动为更真实的全息模型。
基于此，Superluminal与来自巴塞罗那超级计算中心的Isaac Filella-Merce等人合作开发了一种生成式人工智能方法（GM）工作流程。该GM可以从分子指标中学习，包括药物可能性、可合成性、相似性和对接分数。
研究团队在CDK2和KRAS两个模型系统上测试了该GM，最终两个模型都生成了对目标具有高预测亲和力的化学可行分子，并且分子比例明显大于训练数据中的比例，另外还发现了与每个靶点已知支架不同的新型支架。这为药物研发工作开辟了新的可能性。同时，Superluminal强化了虚拟药物筛选技术，以此预测分子的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性等关键特征，帮助改善GPCR靶向药物在人体测试时的效果。
这也意味着，Superluminal能够在动态意义上询问蛋白质，探索蛋白质可采用的多种构象，从而加快确定GPCR结构及其形状变化的速度。
Superluminal预计在短期内推GPCR候选药物。但其目前仍未公布所选GPCR靶点细节和针对的疾病领域，也未透露其首批候选药物进入临床试验的时间。
2001年，诺华开发的伊马替尼（Imatinib，格列卫）获得FDA批准，用于治疗慢性髓性白血病和胃肠道间质瘤等疾病，成为全球第一个获批上市的小分子靶向治疗药物。小分子创新药研发迈向靶向时代，并且正朝着更精准的时代迈进。
GPCR靶向药物已经成为小分子创新药的重点细分领域。根据Mordor Intelligence报告，小分子药物发现市场规模预计将从2023年的523.5亿美元增长到2028年的796.7亿美元，预测期内（2023—2028年）复合年增长率为8.76%。而全球GPCR市场规模预计将从2023年的57.1亿美元增长到2028年的80.2亿美元，预测期内（2023—2028年）复合年增长率为7.01%。
其中，由于GPCR信号传导影响癌症生物学的不同方面，例如侵袭、迁移和血管重塑，GPCR因而具有调节介导细胞存活、肿瘤进展和转移的细胞功能，这有助于癌症增殖、血管生成、侵袭和转移。
根据国际癌症研究机构公布的数据，2020年全球新增癌症病例约1930万、死亡人数约1000万。不断增长的现实治疗需求让针对精准医学和癌症免疫疗法新时代的 GPCR及其信号通路成为当前和未来研究的重点。
目前，在竞争激烈的GPCR赛道中，已有Structure Therapeutics、Domain Therapeutics、Escient Pharmaceuticals等多家实力雄厚的企业。Superluminal如何凭借其即将推出的GPCR靶向药物在市场上赢得一席之地？我们将持续跟进。
参考文献：
[1]. Anna M. Díaz-Rovira, Helena Martín, Thijs Beuming, Lucía Díaz, Victor Guallar, and Soumya S. Ray. Are Deep Learning Structural Models Sufficiently Accurate for Virtual Screening? Application of Docking Algorithms to AlphaFold2 Predicted Structures. ACS Publications Most Trusted. Most Cited. Most Read. https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.jcim.2c01270
[2]. Thijs Beuming, Helena Martín, Anna M. Díaz-Rovira, Lucía Díaz, Victor Guallar, and Soumya S. Ray. Are Deep Learning Structural Models Sufficiently Accurate for Free-Energy Calculations? Application of FEP+ to AlphaFold2-Predicted Structures. ACS Publications Most Trusted. Most Cited. Most Read. https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.jcim.2c00796
[3]. saac Filella-Merce, Alexis Molina, Marek Orzechowski, Lucía Díaz, Yang Ming Zhu, Julia Vilalta Mor, Laura Malo , Ajay S Yekkirala, Soumya Ray, Victor Guallar. Optimizing Drug Design by Merging Generative AI With Active Learning Frameworks. https://arxiv.org/ftp/arxiv/papers/2305/2305.06334.pdf
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