大海捞“针”：撬动海洋生物材料与透皮给药的变革

作为地球上最古老的多细胞动物，海绵已经存在了7.4亿年，它甚至比恐龙还早两个纪元出现。漫长的时间使它进化出了丰富的种类，并因为复杂的纤维结构、特有的神经毒素、强大的再生能力等成为了科研人员关注的对象。

2015年，陈铭在美国加州大学圣芭芭拉分校（UCSB）完成了博士后研究工作，入职厦门大学海洋与地球学院。他本硕毕业于北京大学药学院，博士毕业于德国耶拿大学生物和药学学院。对于一直从事药剂学和皮肤给药研究的他来说，这是一次神奇的跨界和转折。

陈铭教授简介

陈铭，博士，厦门大学教授。厦门市引进人才（B类），福建省引进人才（B类），福建省引才“百人计划”。从事海洋生物医学材料，纳米载体给药系统和经皮给药系统的研发及其产业转化。

由于工作原因，陈铭结识了王德祥教授。王教授是土生土长的福建人，本硕博均毕业于厦门大学，早就与海洋结下了不解之缘。在海绵动物的研究领域硕果累累，实现了海绵人工有性繁殖技术和规模化人工挂养技术的突破，为活性产物、海洋药物研发团队提供了珍贵的材料。

一次与王教授的交流中，陈铭偶然得知：目前全世界有2万余种海绵，而海绵骨针，也就是海绵的骨架，是其分类的重要依据。长期从事皮肤给药研究的陈铭对“针”字异常敏感，在显微镜下看到蜂海绵骨针的那一刻，他就意识到这是一种绝佳的生物医学材料。

皮肤给药(Skin Drug Delivery)是继口服给药和注射给药后的第三大给药途径，相比其他给药途径有很多独特的优势。然而，皮肤的本质是一种生物膜屏障，把人体内部环境和外部环境隔绝开来，绝大部分的药物分子很难通过皮肤渗透吸收。因此，如何克服皮肤屏障，安全有效地通过皮肤递送药物，极具挑战性。

微针技术是目前临床上最常用的皮肤给药方式。微针的材料不同，其作用、效果也各不相同。如实心微针是通过“先扎后抹”的方式递送药物，但实心微针在皮肤上形成的微通道通常会在20-30分钟内闭合，导致药物及活性成分有效渗透的时间相当有限，并且有一定风险断裂在皮肤内，难以取出。

而“先扎后释”的纳米贴针，虽然这种方式使用者接受度更高，药效能得到最大程度的释放，其注射导致感染的风险也较低。但贴片需要在平整的皮肤上才能给药，再加之贴片面积固定，一般适用于全身性药物或者疫苗的递送。

陈铭研究发现，从人工养殖的蜂海绵（Haliclona sp.）中制备纯化获得的蜂海绵骨针（sponge Haliclona sp. spicules, SHS），其末端尖锐，性质稳定且机械强度高，形态单一且尺寸均匀（长度约120μm，直径约7μm），完全可以作为一种新型海洋生物医学材料用于皮肤给药，解决现有微针技术存在的问题，并介入皮肤相关的各个领域，包括护肤品及医美、医疗器械、药物制剂、经皮疫苗制剂、疾病诊断及治疗药物监控等。

A.蜂海绵 Haliclona sp.样品；B.纯化后SHS的扫描电镜观图，SHS呈双尖型结构；C.分离纯化后的SHS，肉眼所见为粉末形态（图片来源：迈麟蓝锐）

另外，蜂海绵骨针作用于皮肤后，会引起皮肤内多种细胞的免疫响应，并释放一系列细胞因子和免疫调节因子。因此，蜂海绵骨针本身可做为产品，用于多种皮肤问题的治疗或辅助治疗，包括痤疮，表皮重建，脸部年轻化，痘坑痘印及疤痕的修复等。

更重要的是，蜂海绵骨针本质是一种新型微针平台技术，以物理微创的方式在皮肤表面形成的大量纳米级微通道，可实现多种功能分子的皮肤吸收。

相比于现有微针技术的不足，蜂海绵骨针（SHS）展现出多种独特的优势：首先，蜂海绵骨针只作用于皮肤角质层，不伤及皮肤血管，所以不会引起出血和感染，疼痛感也大大减轻。

其次，蜂海绵骨针在皮肤角质层形成的每平方厘米近万个纳米通道，可以在皮肤表面停留48-72小时，显著增加活性物质的经皮吸收时间及效率，还能随着角质层细胞自然脱落且无残留。

另外，蜂海绵骨针不受使用剂量、添加比例、药物形态、皮肤部位甚至状态的限制，无论是凝胶、乳液、膏霜等均可在任意大小和部位的皮肤上涂抹。

陈教授告诉动脉橙果局：“蜂海绵骨针的开发不仅为海绵人工扩繁应用找到了出路，更是经皮递送药物和微针技术的一次革新。”

“蜂海绵骨针是不是最好的一种海绵骨针？”——兴奋过后，陈铭团队又陷入了思考。

为了找到最佳材料，陈铭团队对比研究了一系列不同长度，不同直径，不同形态的海绵骨针，发现了海绵骨针作用后，皮肤通透性和海绵骨针长径比之间的相关性，更进一步明确了蜂海绵骨针相比于其他海绵骨针的优越性。陈铭说：“尺寸均匀，形态单一，物理化学性能稳定……蜂海绵骨针就是一种可遇不可求的天选材料”。

蜂海绵骨针与其他几种海绵骨针进行对比（图片来源：https://encyclopedia.pub/entry/17165）

寻找到合适的微针材料仅是陈教授科研的第一步，他的最终目标是实现“经皮递送万物”。

在研究蜂海绵骨针的过程中，陈教授发现，蜂海绵骨针的经皮促渗效果与其递送分子的分子量成反比。因此，生物大分子的皮肤吸收依然极具挑战性。另一方面，难溶性或脂溶性药物，即便在角质层屏障打开的情况下，依然很难进入亲水性的活性表皮层和真皮层。

为了解决这些皮肤递送难题，陈教授团队构建了基于蜂海绵骨针的“一体两翼”技术平台。

“一体”是指蜂海绵骨针新型分散型微针平台，包括了海绵骨针的表面修饰、材料包衣及结构改造等。通过激光雕刻、纳米材料结合等技术，陈教授团队创新推出了近5种修饰后的海绵骨针。

其中既有利用骨针表面烷基化，服务于蛋白药物吸附和释放的疫苗经皮递送技术，也有立足于骨针的介孔层修饰，帮助药物协同装载和释放，甚至与光敏剂结合应用于皮肤转移性黑色素癌治疗的医疗技术。还又完成了与低频超声结合的骨针，应用于递送肝素治疗浅表性静脉曲张，同时也在疾病诊断和治疗药物监控领域展现出了应用前景。

“两翼”是指可以与海绵骨针协同的纳米载体平台和离子液体溶剂平台。“双管其下，即能提高给药效率，还能改变部分难溶性分子的给药方式，减少全身性副作用，还实现了几乎所有功能分子的皮肤递送。

目前，迈麟蓝锐已构建了海绵骨针及其关联技术专利池，申请了30个国内国际专利，包括4个美国专利。其中已授权15项发明专利，包括2项目美国专利。而“一体两翼”的平台技术，也成为了迈麟蓝锐发展的基础。

迈麟蓝锐使命（图片来源：迈麟蓝锐）

王德祥教授在海绵扩繁技术上的突破，使得迈麟蓝锐在原材料层面实现了“自给自足”。降低了外界不良因素对海绵质量造成的影响，同时也从原料层面保证了产品的质量。此外，“一体两翼”技术平台也为迈麟蓝锐搭建起了难以被同质企业超越的技术壁垒。

海绵扩繁基地和海绵（图片来源：迈麟蓝锐）

秉持着“经皮递送万物”的初心，迈麟蓝锐以蜂海绵骨针技术为基础，实现了皮肤亮白、抗衰、抗敏、祛痘等全方位的护肤应用。目前，迈麟蓝锐已经和中国整形美容协会达成战略合作协议，以期在生活美容和医疗美容开展一系列的合作及推广。

此外，迈麟蓝锐正寻求与创新型的生物技术公司和制药企业开展业务合作，共同开发创新性的生物医药制剂。同时，迈麟蓝锐也即将开启第一轮的融资，用于市场团队组建、新产品关键布局、产品审批申报等领域。

浩瀚无垠的海洋覆盖了70%以上的地球表面，海洋生物资源已然成为寻找和发现新型生物制品原料的重要源泉。自《联合国海洋法公约》生效后，海洋生物资源的开发和利用已经引起世界各海洋大国和强国的高度关注，也成为国家海洋权益的重要组成部分。迈麟蓝锐大海捞“针”的科研方向即顺应了时代潮流，也是皮肤递送创新的必经之路。

陈教授表示：“未来，我们会持续关注蜂海绵骨针在皮肤给药领域的创新应用与推广，让蜂海绵骨针的技术成果在国际上拥有更加明确和强大的竞争力。”

陈教授希望在国家与政策的个性化扶持与引导下，团队的不懈努力下，蜂海绵骨针及其关联技术能够真正从实验室中走出来，走向市场、走向大众，在更加广阔的领域，撬动海洋生物材料与皮肤给药的崭新变革!