浙江大学俞晓敏：为少数派呐喊，想把罕见病新药推上临床

丫丫（化名）是一名十一岁的儿童，因为患有自身炎症性疾病，终日忍受反复的关节肿痛。她所患的是一种新型自身炎症性疾病，这是由先天性免疫介导的一类罕见疾病，临床特征有异常增高的炎症反应、复发性的系统炎症。

丫丫和她的父母多年辗转大大小小的医院，始终无法确诊。这些年，坐在不同坐标的诊室里，她们也早已习惯了医生们的束手无措。直到2020年，丫丫来到温州医科大学附属第二医院儿童风湿科，才终于被确诊，并得到精准治疗。

丫丫是罕见病患者的缩影：因为发病率低、总患病人数较少，罕见病患者面临着多重考验：误诊、漏诊率高；治疗药物选择少，甚至无药可用；即使有新药上市，天价数字的医药费也令不少患者和家庭望而却步。

作为一名科研人员，鉴识遗传病致病基因、揭开疾病发病机制，为患者提供更有效的治疗方式是浙江大学良渚实验室研究员俞晓敏始终坚持的目标。

在俞晓敏看来，人体免疫系统疾病研究能打通诊断和治疗路径：从临床到实验室再到临床，循环成一个圆圈，这和俞晓敏的人生轨迹很像。从研究所出来创业后，再回到浙江大学良渚实验室专注前沿探索，借助合适的契机和机缘，做好成果转化。

2022年，俞晓敏研究团队受丫丫的自身炎症性疾病发病机制的启发，将致病基因IL-1R1上的K131E突变引入利那西普（Rilonacept），提高抑制IL-1α和IL-1β导致的炎症效果，并将创新设计后的药物取名为Rilabnacept。

但成果转化并没有想象中那么顺利，俞晓敏明显感觉到，他和他的团队挣扎在市场价值、缺乏资源和队友的困境里。“我们切切实实碰到了困难。”

登上飞往美国的飞机，俞晓敏准备接受一些改变。

这是2010年的一天。过去5年，俞晓敏一直在中国科学院北京基因组研究所专注遗传学研究工作，攻克学术难关。“当时我的工作跟临床实际相关性并不大。”

而此刻，他将抵达新的国度。

飞机落地。俞晓敏走进美国国立卫生研究院，开始接触基因组变异与人类疾病发生发展的相关研究。在见了许多稀奇古怪的疾病案例后，俞晓敏越发觉得，免疫系统疾病研究是最容易打通诊断和治疗路径的。

“首先是取材相对比较方便，一次性的外周血抽取和基因诊断，我们就获得临床样本；其次是免疫性疾病比其他功能异常的遗传病干预治疗更加容易，通过直接给药或者纠正免疫细胞的行为就可以达到治疗效果，体外研究也相对比较方便。”俞晓敏说。

即使俞晓敏仍然认为通过人类基因组学研究鉴识致病基因和揭示发病机制意义重大，但放在技术快速应用和市场容量层面，“美国研究所的模式不大可能被大规模推广和应用。”

与此同时，中国整个基因测序行业迎来黄金时代。从2010年至今，中国的市场规模一直处在高速发展的阶段，中位同比增速超过 40%（数据来源于赛迪顾问）。2014-2015年，华大基因、贝瑞基因、中达安基因的二代基因测序诊断NIPT产品纷纷批准上市。

俞晓敏想抓住这次时代机会。放弃在美国的安逸生活，2016年，他登上了回国的飞机。

这种“冲动”，是科研人员身上少有的。你可以称之为“对实现技术应用价值的渴望”。回国后，俞晓敏先后创立/加入杭州甄元健康科技有限公司、杭州甄元医学检验实验室有限公司和浙江博圣生物技术股份有限公司，专门用基因组测序和分型技术，做遗传诊断。

这一次，俞晓敏抵达基因组学应用领域。

2020年，俞晓敏入职浙江大学良渚实验室。

这一年以前，俞晓敏是董事长、是总经理、是研发总监；而这一年之后，俞晓敏再次穿上实验服，成为浙江大学良渚实验室第一位PI。从产业界回到学界，俞晓敏告诉橙果局，“这个过程很有意思。”医学基础研究来源于临床，科研人员把分子机制搞清楚，然后再返回到临床去做治疗。

也是在这一年，俞晓敏接触到了丫丫。

 俞晓敏研究团队合照（图片来源于受访者）

根据丫丫的全外显子测序分析结果，比对现有的致病基因数据库，依然无法对其进行确诊。但俞晓敏团队发现了丫丫的IL-1R1基因携带一个新发突变p.Lys131Glu (K131E)。

团队通过蛋白结构模拟，分子动力学分析和一系列体外细胞实验证明K131E突变抑制IL-1R1与其拮抗蛋白IL-1Ra的相互作用，但不影响与IL-1α/β的结合，考虑到IL-1α/β的自身转录调控也受到IL-1通路的激活，因此K131E突变导致IL-1信号通路不受抑制的持续激活是引发丫丫多年来复发性多灶性骨髓炎骨髓炎的根本原因。

“白细胞介素1 (Interleukin-1，IL-1)信号通路是机体调控炎症和免疫反应最关键的通路之一，它的异常激活导致一系列炎症性疾病的发生。I型IL-1受体（IL-1R1）是细胞膜上传递IL-1信号的中枢受体，其胞外段识别结合促炎因子IL-1α或IL-1β后，将信号传递进胞内，驱动下游的NF-κB和MAPK通路的激活。IL-1Ra作为IL-1细胞因子家族中的拮抗分子，与IL-1α或IL-1β竞争性结合IL-1R1，阻断下游信号的传递，抑制IL-1通路的持续激活，起到控制炎症的‘刹车’作用。也就是说，IL-1R1和谁结合，决定了这条重要的炎症反应通路是激活还是关闭。”俞晓敏这样解释。

IL-1R1 突变的致病性确认后，经过多轮专家论证、医院伦理委员会的批准和丫丫父母的知情同意，俞晓敏团队将靶向 IL-1β 的卡那单抗（canakinumab）注射到丫丫体内。不久，丫丫恢复健康。

这是全球首次对该罕见病明确诊断和精准治疗的案例。俞晓敏研究团队将该种疾病命名为LIRSA（Loss of IL-1R1 Sensitivity to IL-1Ra）。

但俞晓敏的工作还没有结束，他想从丫丫的机制出发，研发一种普适性更强，且更高效的IL-1抑制剂，用于治疗IL-1信号通路过度激活的罕见病和常见病药物。

目前，市场上有三类针对IL-1信号通路过度激活的治疗药物：阿那白滞素（Anakinra）、卡那单抗（Canakinumab）和利那西普（Rilonacept）。其中利那西普可以靶向 IL-1α 和 IL-1β，该药物可以串联 IL-1R1 和 IL-1Rap 的胞外部分、以及人类 IgG-1 的片段，借此形成由融合蛋白组成的二聚体，这种二聚体宛如一个“陷阱”，结合患者体内的IL-1α/IL-1β，从而限制 IL-1 通路的过度激活，但利那西普也无差别的结合IL-1Ra，这大大降低了该药物的药效。

 新药效用演示

为了让抑炎在分子层面更为有效，提升抑制IL-1α和IL-1β导致的炎症效果的能力，俞晓敏团队进一步将IL-1R1上的 K131E突变引入利那西普，阻断“陷阱”对于“刹车”的捕获。“像个漏斗一样，筛除IL-1α/IL-1β。”俞晓敏团队把这款新药命名为，Rilabnacept。

下一步，俞晓敏想尽快将这款新药推向市场。

关于罕见病药物研发，注定交织“爱与恨”。

截至目前，罕见病没有精准的定义，也没形成庞大的市场规模，更遑论实现精准诊疗。因为没有足够的回报，企业受到研发能力、资金支持上的限制，就又陷入了同质化竞争的怪圈。据业内人士统计，以第一批121个罕见病来看，在中国共有180个分子在进行开发。其中170个针对境内已经有药的，8个针对全球罕见病，只有2个是针对境外有药境内无药的。

很多时候，罕见病药物市场的“失灵”和对罕见病药物的认知缺陷劝退了不少企业和投资人。

相应的，俞晓敏面对一个非常现实的问题：如何转化创新药物Rilabnacept？

“如果没有一家有情怀的药企帮扶，我们很难独自推动药物上临床。其实Rilabnacept不仅仅针对罕见病，还可以用于常见的类风关、痛风等较为常见的疾病。”俞晓敏想到最好的转化方式，是找药企合作。目前，Rilabnacept已经确定临床前候选化合物（PCC），正在转化相关知识产权。

“等知识产权转移完成之后，我们再去找药企谈合作。”害怕因为专利问题而错失机会，俞晓敏越来越重视转移知识产权这件事。他是团队中冲在最前面的人，积极和学校技术转移办公室的同事沟通，希望能快速将知识产权转移，实现产业化运作。

有时，俞晓敏实在是抽不得身。“我们很需要有合伙人来帮团队去把关各种各样的风险。”他告诉橙果局，团队里的一个博士后就是合伙人，“博士后研究员只能去推广你的学术理念和技术，但是他并不适合去运营一家公司，不适合去做具体的技术转化事务。”只有技术合伙人还远远不够。

现在，他正在为团队寻找产业合伙人。俞晓敏说，他的某位同事科研成果转化十分成功，后来这位同事告诉他，他的合伙人就是药企出身的朋友。“这类合伙人和团队已经渡过了磨合期，大家有信任基础，整件事情会更加顺利。”

说到这里，俞晓敏表示，建立信任感最重要的是同样的价值观，团队与合伙人的一致目标，一定是把这件事做成。