海军军医大学苏长青教授：溶瘤病毒产品研发热点问题的思考

溶瘤病毒（Oncolytic viruses, OVs）因其能够特异性地在肿瘤细胞内复制并造成肿瘤细胞裂解而不影响正常细胞，受到越来越多科研和产业的重视。与其他疗法相比，溶瘤病毒疗法具有复制高效、杀伤效果优良和毒副作用小等特点，已经成为肿瘤治疗研究领域的新热点。

截至目前，全球已有四款溶瘤病毒疗法获批上市，分别为rigvir（ECHO-7病毒）、安柯瑞（重组人5型腺病毒）、T-Vec（单纯疱疹病毒）和Delytact (单纯疱疹病毒) 。

值得注意的是，FDA自2015年批准T-Vec后，便再也没有批准一款溶瘤病毒产品。溶瘤病毒研究已发展百年，由于未能解决天然病毒靶向性缺失、致病性等缺陷，相关适应症疗效一直欠佳，这也成为溶瘤病毒疗法进展较为缓慢的原因之一。

在近期举办的2023第四届溶瘤病毒药物开发大会上，海军军医大学国家肝癌科学中心的苏长青教授发表了题目为《溶瘤病毒产品研发热点问题的思考》的报告演讲。他在演讲中对溶瘤病毒的发展历程、临床进展以及未来行业需要关注的热点问题，进行了分析和探讨。

以下为根据苏长青教授演讲整理的核心内容：

目前，全球肿瘤疾病发生率仍然居高不下，呈现迅速的增长趋势。在这一过程中，中国的癌症发生率和死亡率均排在世界首位，是相同人口数量国家印度的3.5倍。

而国内在抗肿瘤疗法应用上，与国外还存在一定差距。国外以先进的靶向药物和免疫药物为主，在治疗肿瘤的药物中占据60%的比例。在国内，临床应用仍以化疗为主，占比63%，这一巨大用药差距，便是中国药企进行新药研发需要聚焦的方向和市场。

抗肿瘤新药的研发，经历了从化疗到靶向药物，再到免疫治疗的各个阶段。在1997年左右，由于人类基因组计划取得阶段性突破，靶向药物实现了巨大跨越。在2013年，国际期刊《Science》将肿瘤免疫研究进展及肿瘤免疫疗法列为全球十大科技进展榜首，代表着免疫疗法实现了新突破。

随后，在2014年，全球首款PD-1产品迎来了上市。免疫检查点抑制剂以及溶瘤病毒疗法被提上了重要地位。

在所有肿瘤新药的研发过程中，溶瘤病毒疗法成为了重要方向，它兼具靶向疗法、免疫疗法的特性，具有不少优势：

• 溶瘤病毒可以增强靶向肿瘤基因的调控和对肿瘤的杀伤，同时控制其对正常细胞的影响；

• 溶瘤病毒在破坏肿瘤细胞后，会释放重要的肿瘤抗原，以及病毒本身所表达的结构蛋白，通过抗原递送细胞递送至免疫系统，产生免疫应答；

• 溶瘤病毒也具有基因疗法的特征，它可以装载免疫基因、抗体基因等，以及用来表达一些特殊的肿瘤新抗原；

• 由于溶瘤病毒载体的分子量较大，具有较强的免疫刺激性，因此，也可以作为佐剂实现癌症疫苗的概念。

因此，溶液病毒疗法相当于集众多治疗概念于一身，其应用很值得期待。

目前，全球溶瘤病毒研发呈较快增长态势，美国、中国、加拿大、德国、日本等位列前茅。

行业正在对多种溶瘤病毒进行开发，一类是天然病毒株，一类则是基因改造的病毒株。对于基因改造的病毒株，单纯疱疹病毒、痘病毒、腺病毒占比较高，相对于天然病毒株，通过基因改造的病毒株对要靶向何种肿瘤细胞、携带何种抗肿瘤因子更具针对性，从而保证靶向基因的调控性和抗肿瘤活性，以便在自我掌控的范围内最大化抗肿瘤应用价值。

从肿瘤类型来看，溶瘤病毒以单纯疱疹病毒和腺病毒为主，上市的四款溶瘤病毒产品中，有一款为腺病毒，两款为单纯疱疹病毒。目前，溶瘤病毒产品的临床研发取得了较大进展，获得了很好的试验长效。在国内，复诺健、亦诺微、滨会生物的研发进展处于领先地位。

对于溶瘤病毒疗法研发来说，安全性、有效性以及产业化都更加值得关注。

在提高病毒的靶向性能方面，产业做了较多考量，主要是对病毒靶向性或增殖基因进行定量调控，不同的病毒采取的措施会有所差别。

在武装外源基因方面，现在大多数溶瘤病毒研发仍然采取载体策略，在溶瘤的同时，实现溶瘤因子的高效表达，达到双重的溶瘤作用。

在递送途径方面，溶瘤病毒可以选择瘤内注射、腹腔注射、静脉注射等多种方式。瘤内注射目前还是主流，不仅能实现局部杀伤肿瘤的优势，还能避开免疫系统对病毒的清除，避免对非靶细胞的毒性风险，实现局部病毒的最大浓度，达到较好的治疗效果。

目前，行业也正在加大力度研发静脉注射来实现药物的可及性。不仅临床医生能够避免复杂的操作性，病人的接受度也会更高。但关键在于，需要解决病毒量会被迅速稀释、在体内会被中和抗体拦截的风险。

如今，溶瘤病毒联合治疗大势所趋。在注册的溶瘤病毒临床试验中，只有一项单药治疗，其他均为联合治疗，包括与化疗、免疫疗法的联合疗法。在肿瘤联合治疗模式中，溶瘤病毒有望成为多种治疗模式的一种万能增效器。

不过，即使有增效作用，还需要考虑各种机制之间的协同增强作用，这需要把多重因素都考虑进去，才会产生更好的疗效。

苏长青教授课题组正在进行溶瘤病毒的创新，研发了三种血清型嵌合的溶瘤腺病毒，既可以用于增加病毒对肿瘤细胞的识别能力和感染强度，也可以避免中和抗体对病毒的拦截。其次，课题组构建了复合型的启动子来调控病毒增殖，实现了在转录和翻译上的严谨调控。他们进行了白介素、干扰素和趋化因子的三类因子装载，实现三者的协同机制。白介素与干扰素能激活T细胞的增殖，激活免疫检查点抑制剂的效果，趋化因子则可以趋化更多的T细胞进入肿瘤区域，进行杀伤。

目前，课题组在各种动物模型上进行了临床前实验验证，证明这是一款具有良好治疗潜力的产品，期待该产品未来优异的临床数据出炉。