爆火的RNA赛道，再出一家“中国制造”

关于mRNA技术很多人只知道故事的A面：从全球抗疫到诺贝尔奖，mRNA疫苗成为时代的英雄。但在故事的B面：线性形式的mRNA的寿命很短，在几小时内，细胞内的核酸酶就会把他们降解掉。这种转瞬即逝的性质不利于大多数治疗应用。

不同于线性mRNA，环状RNA（circRNA）的共价闭合环形结构可以保护自身免受核酸酶的降解，从而具有更好的稳定性和更长的寿命。理论上，即使在低剂量水平上，环状RNA也能增治疗潜力。

                          优环生物联合创始人 戴东升                 

中国科学技术大学教授、优环生物联合创始人 单革

也正因此，2022年，中国科学技术大学单革教授联合业内专家戴东升博士，共同成立了优环生物，专注环状RNA在生物预防和治疗方向的研发与应用。成立之初，优环生物就不断探寻新的体外剪接成环方式，结合经典Ⅰ类和Ⅱ类内含子结构研究，进而建立了独创的结构组件和环化系统，并命名为“TIE”系统。

他们以局中人和亲历者的身份，去推进和记录环状RNA的产业化、商业化发展。

COVID-19RNA疫苗的商业成功激发了人们对环状RNA作为下一代疗法的兴趣。

mRNA技术获诺奖之际，顶尖国际期刊Nature发文称“环状RNA（circRNA）是RNA疗法的下一代重磅技术”，并介绍环状RNA做为新型药物形式的各种应用前景。

回顾环状RNA的发展的历史：1976年，环状RNA（circRNA）首次被发现，但当时一度被认为是错误剪接的产物；1993年，Capel发现小鼠Sry基因的环状RNA可能在小鼠睾丸发挥特定功能，环状RNA才真正进入科学研究领域的视野，并逐渐成为研究焦点；2013年，Nature期刊发表研究论文，指出环状RNA是一类具有调控作用的非编码RNA，通过作为miRNA的海绵（sponge）来调控其他基因表达......

沉寂30多年的环状RNA一鸣惊人，成为RNA领域的新兴明星。

戴东升告诉橙果局，从技术本身出发，环状RNA是一种首尾共价连接的闭合单链RNA，它无需mRNA中常见的5’帽子和3’-poly(A)尾巴就可以实现蛋白质翻译，更可以作为蛋白海绵或类似小分子等以实现其它功能。环状RNA的环形结构能够有效避免核酸酶的降解，具有强有效性、高稳定性、低成本生产、低毒性等特点，突破线性mRNA的局限，极大拓展了其成药的开发和应用。

因此，环状RNA既可以作为疾病诊断的生物标志物，也可以作为多种疾病的治疗性靶点，同时可作为一种底层技术平台，应用于多种靶点药物的开发中，广泛应用于感染性疾病、罕见病、血液病、肿瘤等多种疾病的预防和治疗。

可以预见，环状RNA的分析、制备和应用将会成为生物技术未来发展的关键技术，而它也正在被资本看中。

2019年，Daneil Aderson和Alex Wesselhoeft等人创立了世界首家利用环状RNA开发新疗法的公司——Orna Therapeutics，完成了3.21亿美元的融资；发力环状RNA的的Laronde公司，已融资约5亿美元。

在国内，环状RNA新锐企业纷纷入局，其中包括吉赛生物、环码生物、圆因生物等，它们专注打造独有的环状RNA技术平台，并在部分产品管线走在世界前列。

正如国际环状RNA技术的领军人物、Orna Therapeutics公司的联合创始人Alex Wesselhoeft所说：“尽管线性mRNA疫苗取得了巨大成功，但环状RNA是未来的发展方向，将是RNA治疗技术的首选。”

无论从研究领域还是资本市场，环状RNA都迎来了新的热潮和发展机遇。

同样看好并入局环状RNA的，还有拥有20多年生物药企业研发、生产经验的戴东升博士，和长期从事环状RNA基础研究工作的单革教授。2022年，他们整合了中国科学技术大学科研团队、浙江大学邵逸夫医院、山西肿瘤医院、上海仁济医院等临床研究资源，联合组建创立了优环生物。

目前，优环生物已经打造了增强版环状RNA的序列优化平台，用独有的翻译效率优化技术，使环状RNA具备更优的稳定性，同时也通过精巧的设计，实现可放大生产的高纯度环状RNA生产工艺，高效解决了环状RNA生产中的“卡脖子”问题。

在环化技术上，单革教授表示：“现在大家用得最多的就是Ⅰ类内含子和Ⅱ类内含子进行改造。而无论是哪种方法，都只是两个步骤的转酯反应。以Ⅰ类内含子为例，第一步是暴露羟基的攻击，第二步是暴露的羟基进行攻击并进行第二步转酯反应。”

而优环生物的独特性首先在于综合同时兼顾Ⅰ类和Ⅱ类内含子应用，实现一步转酯反应。

具体而言，针对特定靶标基因可变剪切外显子上下游内内含子设计反向互补序列，并和PolyX序列一起构建进质粒中，通过亲和流穿层析解决了IVT（mRNA 体外转录）反应后的纯化问题，大大简化了工艺。“我们独特的环化技术和纯化技术打通环状RNA放大和生产的过程。”单革表示。

目前，优环生物已经为自主研发的成环系统申请了专利，并布局4条基于环状RNA表达和调控的生物疗法管线。

对于创业，戴东升认为，创业没有什么最佳或者最不恰的时机。他更喜欢从在技术层面上来判断，“在制药领域，只要技术有合适，我觉得总是有创业机会的。”

其实早在2015年，戴东升就找到单革聊过创业这件事。这一年，单革在Nature Structural & Molecular Biology杂志发表了“Exon-Intron circular RNAs regulate transcription in the nucleus”研究论文，报道发现一类同时携带外显子和内含子的环状RNA（EIciRNA）能定位于细胞核中，调控基因转录。

戴东升和单革是大学同学，双方多年一直在生物医学相关领域工作。数年前，戴东升邀请他共同创业。但在当时，单革专攻的一步环化技术并不成熟，创业也就暂时放到一边。此后，单革依旧埋首于非编码RNA功能及功能机理方面的研究中，并在Nature Communications、Genome Biology、Development Cell等多家国际期刊中发表成果。直到2022年，单革才决定入局产业。

其实入局原因有很多。一方面，经过时间的沉淀和疫情的洗礼，circRNA技术已然成为热点，并发展相对成熟；另一方面，基于单革和戴东升多年的信任与了解，同窗情谊，两人的知识互补，可以形成有效的“基础+应用层面”的补充，有助于产品产业化、商业化。

“我和戴总成立了优环生物。也是在这段时间，我们自己摸索出来一套独一无二的发明和转化体系。”单革表示。

戴东升也坦言，在合作过程中，分歧是必然存在的。“因为从科学到产业还是有一定的区别。”另一方面，从戴东升自身经历来说，他过去做过病毒和蛋白层面的商业化工作，但从未涉足RNA的商业化。

而后，戴东升又说：“最后我们都会以产业化为标准，共同推进circRNA成果转化落地。”