布局千亿美元非成瘾镇痛最具潜力靶标，费米子第二代Nav1.8获批IND

1月8日，国家药品监督管理局 (NMPA) 批准了AI Biotech广州费米子科技有限责任公司 (Fermion，以下简称:费米子) 疼痛管线FZ008-145的IND申请。

FZ008-145是一款高选择性第二代Nav1.8 (电压门控钠离子通道1.8) 抑制剂，具有强效、非成瘾性镇痛的优势。目前，Nav1.8靶点已获得5项急性疼痛与1项慢性疼痛POC验证临床数据。2023年10月，费米子与健康元药业集团股份有限公司签署协议，将公司自主开发的镇痛新药FZ008-145在大中华区的权益独家授予健康元，保留大中华区以外的权益。

在非成瘾性镇痛领域，费米子目前共有两条候选管线，除FZ008-145外，首发管线FZ002-037已经完成临床Ⅰ期，即将启动临床II期概念验证POC试验，为全球第二、国内首个同靶点临床药物。

《中国疼痛医学发展报告 (2020) 》指出，我国有超过3亿人正在遭受慢性疼痛，且正以每年1000-2000万的速度增长，疼痛已成继心脑血管疾病、肿瘤之后第三大健康问题。

疼痛的发病机制相对复杂，致使许多治疗手段疗效都不尽如人意。现有疼痛药物通常存在着耐受性低、长期安全性差、潜在药物滥用等问题，且中重度疼痛存在依赖阿片类药物的现象。

阿片类药物的核心作用机制是通过与阿片受体结合，减少疼痛信号的传递和感知，对中枢和外周神经系统起到疼痛缓解作用。但除了痛觉传导通路上，中枢神经系统也存在阿片受体，因此在使用阿片类药物后会同时刺激其他部位的阿片受体，从而产生多种副作用和成瘾性，进而产生耐受性问题。

费米子2019年开始运营起，便将新药管线布局的重点放在CNS (中枢神经) 领域，在技术上依托自主开发的Drug Studio AI药物研发平台，以高靶点选择性与组织靶向性为突破口，减少脱靶、提高目标组织精准分布，以提升安全性，开发差异化明确的BIC/FIC创新药物。“相较于其他领域，CNS领域疗法有限，现有药物主要是上市较久的老药，疗效及安全性方面都亟需改善，存在巨大未被满足的临床需求。”费米子创始人邓代国博士在采访中提及。

“另外，从技术层面考虑，我们在AI平台的底层算法上针对CNS产品安全性的研究，已经有了较长时间的开发与积累，尤其是在靶点知识图谱构建、候选化合物优化、安全性筛选评估方面具有独特的算法优势。我们就超高选择性开发了预测精度更高的分子异质图算法，组织靶向性开发了基于结构信息与理化学性质更高关联的子结构异质图算法，能够高效筛选出靶点选择性与组织靶向性突出的候选分子，从而提升临床用药的安全性。第三，我们研发团队都是做CNS药物出身的，具备一定的‘Know how’水平和完整的临床前与临床开发能力。”邓代国博士补充道。

目前，费米子已布局4条CNS新药管线，其中进展最快的FZ002-037、FZ008-145均聚焦在非成瘾镇痛领域。值得强调的是，两条管线分别围绕创新镇痛靶点SSTR4和Nav1.8进行开发，而基于SSTR4、Nav1.8靶点进行开发的创新药物，近日也传来了令人振奋的好消息，为新型镇痛药带来了希望的曙光。

非成瘾性慢性镇痛管线FZ002-037是费米子的首发管线，是一款小分子生长抑素受体4 (SSTR4) 激动剂，为全球第二、国内首个进入临床的同靶点药物，正与国内外多家药企洽谈合作事宜。2023年3月，FZ002-037完成I期临床首例给药，目前已完成I期临床试验。

SSTR4是SSTR (生长抑素受体) 的五种亚型之一，在中枢神经系统中高度表达并介导有效的镇痛和抗炎作用。作为一种全新的疼痛靶点，SSTR4激动剂有望用于治疗慢性神经性疼痛、炎症性疼痛和混合性疼痛。

相较于传统阿片类止痛药和布洛芬等非甾体类抗炎药，FZ002-037具有三个差异化优势：第一，全新非成瘾性靶标SSTR4，该靶点已获得POC验证临床数据；第二，主要作用在外周神经组织，可有效提高药物安全性；第三，具备超高的亚型选择性，能减少脱靶带来的副作用，I期临床数据显示其具有良好的药代性质和安全性。

目前临床进展最快的SSTR4激动剂为礼来的LY3556050，2023年11月份，礼来在Clinicaltrials.gov官网上公布了LY3556050在糖尿病周围神经病理性疼痛 (DPNP) 概念验证性临床试验 (NCT04707157) 上取得的积极结果；同时，礼来也公布启动一项LY3556050治疗DPNP的剂量探索性的II期临床试验。

数据显示，LY3556050组和安慰剂组第8周NRS相对于基线的变化分别为-2.75 (-3.5 to -2.01) 和-1.19 (-2.14 to -0.24) ，结果显示LY3556050组相对于安慰剂组的疼痛程度有统计学和临床意义的缓解， 将为神经病理性疼痛带来新的疗法。

费米子本次获批IND的FZ008-145是全球第二、国内首个高选择性第二代Nav1.8抑制剂，除安全、强效的优势外，同时具有优异的PK性质，相较第一代Nav1.8抑制剂，在更低的剂量在能够提供更好的镇痛效果，可以避免成瘾等副使用。

疼痛信号传导以来于细胞膜上的电压门控钠离子通道 (Nav) ，通过抑制异常的纳离子活动对疼痛进行治疗。Nav家族存在9种亚型，Nav1.8与Nav1.9仅分布在外周神经元，不参与中枢神经相关活动，避免了成瘾性问题和可能的副作用，Nav1.8又在外周神经系统的痛觉信号传导种起着关键作用，进而成为了疼痛治疗的主要选择性作用靶点。

目前进展最快的第二代Nav1.8抑制剂是Vertex的VX-548。VX-548用于治疗腹壁整形术 (abdominoplasty) 和拇囊炎切除术 (bunionectomy) 后急性疼痛的2期的结果发表在《新英格兰医学杂志》。数据显示，高剂量VX-548组和安慰剂组的痛觉评分SPID48最小二乘平均差异，在腹壁整形手术与拇囊炎切除手术患者中分别为37.8（95% CI:9.2-66.4）与36.8(95% CI:4.6-69.0)，具有优异的镇痛效果。

 来源：N Engl J Med. 2023 Aug 3;389(5):393-405

2023年12月，Vertex公布了VX-548在治疗糖尿病周围神经病理性病变(DPN)的临床II期研究获得积极结果，并计划于2024年启动关键性临床。同时，VX-548急性疼痛3项关键性III期临床结果预计2024年初公布。

当下，最有效的急性镇痛药还是阿片类药物，可它的成瘾性等副作用使得临床使用上的管制非常严格，导致临床上存在明显的需求缺口，Nav1.8抑制剂的突破有望填补这一空缺。

综合来看，围绕SSTR4、Nav1.8进行开发的创新药物取得了不错的进展，伴随着对创新镇痛靶点研究的不断深入，SSTR4、Nav1.8的成药潜力也被不断证明。聚焦于非成瘾性镇痛创新药物开发的费米子，运用其独特的Drug Stuidio AI药物研发平台开发出SSTR4激动剂FZ002-037和第二代Nav1.8抑制剂FZ008-145，已然成为国内镇痛创新药领域先锋之一，有机会一分疼痛药领域的千亿市场蛋糕。