光遗传手段精准清除Aβ毒性蛋白，深圳先进院又找到一种阿尔兹海默病治疗方式！

2024年1月30日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院詹阳研究员团队在Neuron杂志在线发表了一项阿尔兹海默病治疗方式的研究。

该研究团队研发了一种新的神经调节方法，能够精准调控小胶质细胞，进而消除与阿尔兹海默病（AD）相关的病理蛋白。此方法的创新性在于，提出了新的神经保护策略，在清除大脑中Aβ毒性蛋白的同时，有效避免了其他正常神经元受到损伤。

Clearance of β-amyloid and synapses by optogenetic depolarization of microglia is complement selective，图片来自Neuron官网

阿尔茨海默病患者的大脑中存在一种毒性蛋白。这些毒性蛋白的清除对阿尔兹海默病的治疗具有重要意义，也是阿尔兹海默病治疗的重要研究方向。小胶质细胞是大脑中枢神经系统中具有监测和清除有害物质功能的免疫细胞，也是精准清楚毒性蛋白研究的关注对象之一。

经过5年的探索，研究团队成功建立了一套在体外和体内特异性去极化激活小胶质细胞的方法——通过光遗传调控小胶质细胞的有效刺激方法，发现刺激小胶质细胞可以增强它们的吞噬功能，加快清除阿尔兹海默病中的Aβ毒性蛋白。同时，通过抑制免疫系统中补体系统信号通路，该方法还能有效防止被激活的小胶质细胞“误伤”其他正常的神经元。

神经调控小胶质细胞清除Aβ和补体通路抑制保护神经突触，图片来源于Neuron官网

针对AD治疗的研究，目前发病机制和药物靶点仍是重点。国内外学者也从生物结构、免疫、神经、药物发现等多方向探索。

从结构角度来看，2018年，西湖大学的施一公课题组在《Nature》杂志上报道了人源γ-分泌酶与Notch片段复合物的冷冻电镜结构。这一结构揭示了γ-分泌酶在阿尔茨海默症发生中的重要作用，为进一步理解γ-分泌酶如何作用于β-淀粉样前体蛋白提供了重要线索。2020年，该团队进一步展示了γ-分泌酶与底物结合及药物作用的全过程；

2022年，英国剑桥大学的研究团队利用冷冻电镜技术，从人脑组织中提取了β淀粉样蛋白细丝，首次解析了来源于人脑组织的两种类型Aβ42蛋白纤维结构，相关研究成果发表在《Science》杂志上。

在免疫方向上，2019年，德国波恩大学的Michael Heneka研究组发现Tau蛋白能够激活NLRP3炎症小体。而NLRP3炎症小体功能的缺失可以显著缓解Tau蛋白的高度磷酸化，这两者之间的相互作用影响了阿尔茨海默症的致病进程；

2021年，Greg Lemke团队在《Nature Immunology》期刊上发表文章，揭示了Mer和Axl在小胶质细胞识别和应对阿尔茨海默症相关Aβ淀粉样沉淀过程中的重要作用；

厦门大学陈小芬教授和钟力副教授团队在《Immunity》杂志上在线发表研究论文。该研究发现小胶质细胞中的TREM2受体可以通过结合补体蛋白C1q来抑制AD大脑中的补体激活和补体介导的突触丢失，为理解TREM2在AD中的保护作用提供了新机制见解。

在神经方向上，2020年，申勇团队提出了阿尔茨海默病大脑中GABA能系统功能异常导致兴奋-抑制平衡被打破，进而引发神经元退行性病变的新假说，为阿尔茨海默病药物的开发提供了新思路；

2021年，陆军军医大学梅峰教授团队在《Neuron》杂志在线发表研究论文。该论文利用细胞特异性荧光报告转基因小鼠，观察新生髓鞘和追踪已形成髓鞘，揭示了AD小鼠大脑独特的髓鞘动态变化。同时采用条件敲基因小鼠、行为学、电生理记录等方法，证明了促进髓鞘更新可以缓解AD小鼠的记忆能力降低和海马电生理异常；

此外，Nave团队利用慢性髓鞘损伤模型系统地揭示了其对阿尔茨海默病重要病理——淀粉样蛋白沉积的推动作用。研究发现髓鞘损伤可能通过加快Aβ产生和减慢小胶质细胞对Aβ的清除两方面作用，进一步打破脑内环境平衡并加速蛋白斑的形成。

在药物发现方面，军事医学研究院脑科学研究中心袁增强课题组发现黄酮类化合物—芦丁可以特异性地靶向大脑中的免疫细胞—小胶质细胞，改善其能量代谢状态并增强对Aβ的清除能力，从而延缓阿尔茨海默病的病理进程；

中国科学院昆明动物研究所姚永刚课题组在《Autophagy》杂志上发表研究成果，阐明了核受体过氧化物酶体α激动剂吉非罗齐和匹立尼酸的抗阿尔茨海默症分子机制；

中国科学院上海药物研究所耿美玉团队发现新型阿尔茨海默症治疗药物GV-971通过重塑肠道菌群平衡、降低相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，达到治疗阿尔茨海默症的效果。

近几年，随着抗淀粉样蛋白疾病修饰疗法临床试验的成功与AD生物标志物诊断体系的更新，预示着更精确、更高效的诊断和治疗策略即将成形。而大数据和多组学技术的进步，各国学者们也正在更大地推动对AD复杂病理机制的探索。

2024年1月9日，AD新药Leqembi（仑卡奈单抗）在国内获批上市，用于治疗由AD引起的轻度认知障碍和AD轻度痴呆。

Leqembi是一款靶向脑内β淀粉样蛋白（Aβ）的单克隆抗体。2023年1月，美国FDA加速批准Leqembi用于治疗阿尔茨海默病，2023年7月，FDA宣布在确认临床疗效后，将Leqembi转为完全批准。这是近20年来FDA首个完全批准的AD新药。

在这之前，基于Aβ假说，制药巨头展开了大量研究。强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumab；默沙东研发的小分子药物Verubecestat（MK-8931）；罗氏启动Gantenerumab研发计划；礼来展开Solanezumab研发。但这巨头主导的几条产线都止步于3期临床，没有一个走向市场。

截至2024年1月1日，全球进入临床阶段的阿尔茨海默病药物364个，近三年有更新的有172个，靶向Aβ、微管相关蛋白tau(MAPT)最多。

参考链接：

https://mp.weixin.qq.com/s/Kzx-FBNwYuRd7S-lPTEgjA

http://bcbdi.siat.ac.cn/index.php/news/showNews/nid/627.shtml