川大魏于全团队，公开一项mRNA递送专利

近日，四川大学魏于全院士团队公开了一项关于mRNA递送的专利，该专利引入了一种新型递送载体——TLSV纳米粒。这种纳米粒是由DOTAP阳离子磷脂与两亲性双嵌段共聚物mPEG‑PCL精心包裹肿瘤细胞裂解物制备而成，具有低细胞毒性和高转染率等显著优势。

专利中表示TLSV纳米粒与mRNA结合形成的复合物在体内实验中成功抑制了结肠癌肿瘤组织的生长，并展现出预防结直肠癌肺转移的有效效果，这为结直肠癌的治疗提供了新的策略。

小核酸药物是一种全新的药物类别，由核苷酸组成，主要作用于细胞质的mRNA，通过碱基互补识别和抑制靶mRNA，实现对蛋白表达的调控，达到治疗疾病的目的。

经过几十年的基础研究，全球共累计有19款小核酸药物上市，这些药物主要用于治疗杜兴氏肌肉萎缩症、脊髓性肌肉萎缩症、遗传性转甲状腺素淀粉样变性等遗传性和罕见疾病。这是因为罕见病具有突破疗法认证、临床试验入组病人数量要求较少、优先评审等优势，有助于企业较快验证其临床效果并上市销售。

 图为19款已上市小核酸药物详情，来源：广州罕见病基因治疗联盟

而随着小核酸药物研发热情上涨，覆盖靶点增加，其适应症也趋向多样。2020年，诺华的长效降脂药Inclisiran作为全球首个非罕见病领域获批的小核酸药物上市，并在2022年创下1.12亿美元的销售额。

Inclisiran的成功激励着更多企业切入小核酸赛道，拓宽罕见病、心血管代谢疾病的药物版图。比如，信达生物与圣因生物宣布小核酸（siRNA）候选药物SGB-3908用于治疗高血压；瑞博生物与齐鲁制药共同开发治疗高血脂症的GalNAc缀合siRNA药物“RBD7022”。

除了心血管疾病外，siRNA药物的龙头企业Alnylam也已经将适应症拓展至血友病、视网膜黄色变性；ASO药物的代表企业Ionis也开展了糖尿病、乙肝病毒感染、前列腺癌的治疗研究。

根据Frost & Sullivan统计，目前全球进入临床的小核酸药物近108个，其中肿瘤已成为小核酸药物临床管线占比最多的适应症，达24%，其余还有遗传病（22%）、感觉器官疾病（13%）、心血管系统 疾病（12%）等。

小核酸药物适应症的拓展刺激了市场的增长。据弗若斯特沙利文统计，小核酸药物全球市场规模从2016年0.01亿美元增长至2022年近38亿美元，复合增长率达295%，呈现井喷式发展。

对于前景极大的小核酸药物市场，不少国际医药巨头早早入局。以葛兰素史为例，从2019年开始，葛兰素史分别与Ionis公司合作开发乙型肝炎治疗的ASO药物；2021年，又获得治疗NASH的RNAi疗法 ARO-HSD；在2022年，再次宣布与 Wave Life Sciences 共同推进ASO的开发。

据统计在2021—2022年之间，葛兰素史与Wave、Arrowhead、Ionis 这三家小核酸领域的领军企业均有合作，累计交易总额超过42亿美元。

与此同时，国内医药企业也逐渐开始布局。君实生物于2023年开启了一项ANGPTL3 siRNA药物临床，成为率先探索小核酸药物的创新药企。恒瑞医药也在同年启动了siRNA药物HRS-5635的临床试验。

图为国内外部分小核酸药物研发公司

但与国外相比，我国小核酸药物的开发和布局仍处于发展初期。目前，国内仅16款产品处于临床阶段，从产品类型和靶点来看，国内多数企业选择研发的是国外已上市药物的类产品，仍然处于“me-too”阶段。

但随着核心技术的突破，不少国内小核酸创新企业正在加速追赶。据了解，2007年成立的瑞博生物基于其自主研发的GalNAc小核酸药物递送技术平台RIBO-GalSTARTM，已经进入小核酸药物品种的快速开发阶段，拥有8款临床品种。圣诺医药也利用其特色等多肽纳米颗粒（PNP）递送平台GalNAc平台进行小核酸药物研发，正在重点推动STP705治疗皮肤鳞状细胞癌、STP707针对实体瘤、STP122G对抗内源型凝血三个品种等临床研究，产品管线最快的已进入临床Ⅱ期。

不仅如此，“核酸药物发展已经走到转折点”也已经成为学界共识。2023年，在以“核酸生物结构化学与生物医学及健康”香山科学会议学术讨论会上，专家建议建立组织国内科研力量，建立多学科交叉研究的平台，推动核酸药物底层创新研究。这也或将成为推动行业发展和原始创新涌现的关键动力。