34亿，再生元也买了CRISPR

4月26日，再生元（Regeneron）和Mammoth Biosciences宣布达成一项近期款项达1亿美元的合作协议，两家公司将共同研究、开发和商业化用于多种组织和细胞类型的体内CRISPR基因编辑疗法。

根据协议条款，Mammoth将收到包括预付款在内的1亿美元（约7.2亿元）资金，并还有资格针对每个靶点获得高达3.7亿美元（约26.8亿元）的开发、监管和商业里程碑款项，以及所有合作产品未来净销售额个位数到15%不等的特许权使用费。同时，在五年半的期限内，除了某些被排除在外的候选疗法之外，再生元将获得Mammoth编辑技术的广泛使用权，并且可以选择在支付额外的研究延期费用后将使用权延长两年。双方将共同挑选和研究合作靶点，随后由再生元负责领导其开发和商业化过程。

肝脏是基因治疗单基因遗传病的常见靶向器官，主要原因为肝脏在物质代谢、解毒、凝血、消化、免疫等多种基础功能方面发挥重要作用，对全身主要器官组织产生直接支持。据不完全统计，已获批的基因疗法大都使用腺相关病毒（AAV）作为递送载体，除局部给药外，包括诺华Zolgensma在内的系统给药的AAV产品在临床药代动力学上，均表现为病毒载体的肝脏富集。

但事实上，肝外组织/器官靶向市场才是更加广阔的市场。虽然肝外靶向递送仍是难题，但众多药企已经将肝外递送视为打破“天花板”的关键所在。目前，国内外药企针对肝外靶递送突破主要有两种路径，一方面是探索并优化注射部位/给药方式，例如通过局部给药避免全身毒性或首过代谢等问题等，另一方面，探索共价偶联、纳米载体等方式，以及与之对应的组织特异性受体，以增加在特定组织和细胞的蓄积与摄取、延长体内循环时间。

据Mammoth新闻稿，再生元正在开发腺相关病毒（AAV）载体，使用基于抗体的靶向技术来增强将基因疗法有效载荷递送至特定组织和细胞类型的能力；Mammoth则正在开发新型超紧凑核酸酶（ultracompact nucleases）和相关基因编辑系统，这些系统具有多种编辑功能，但尺寸却比其他基于CRISPR的系统（包括第一代Cas9核酸酶）小得多。通过结合再生元在AAV和抗体工程方面的专业能力以及Mammoth在超紧凑基因编辑系统方面的专业技术，两个团队将共同研发能够递送到肝脏以外其他组织的疾病修饰性药物。

Mammoth由CRISPR先驱、2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna博士联合创立，旨在更特异性地利用新编辑模式（包括碱基编辑、逆转录酶编辑和表观遗传编辑），在难以到达的组织中进行体内基因编辑。截至目前，Mammoth已获得了总额超2.6亿美元的多轮融资。除了多家知名投资机构，Mammoth还获得了Brook Byers、Tim Cook（苹果CEO）和Jeff Huber（前任谷歌工程副总裁）等个人投资者的资金支持，成为当之无愧的CRISPR独角兽。

Mammoth的CRISPR平台可以发现和改造新型Cas酶，这些酶具有独特特性，例如超小尺寸、增加的温度稳定性、更快的反应动力学、更灵活地靶向替代PAM序列。据公开信息，该平台目前专注于两种超小型Cas酶：Cas14和Casɸ，Cas酶是CRISPR基因编辑系统的核心元件。由于AAV的负载量有限，更小尺寸的Cas酶更易递送，并有希望增加体内基因编辑的范围。

以CRISPR核心技术平台为基础，在与再生元达成最高近5亿美元的合作前，自2020年起Mammoth就几乎维持着一年与一个MNC达成合作的“成就”。

2020年，葛兰素史克（GSK）消费者健康部（GSK Consumer Healthcare）宣布与Mammoth达成协议，共同开发基于CRISPR技术的新冠病毒检测。

2021年，Vertex Pharmaceuticas和Mammoth宣布达成合作，未来将使用Mammoth的CRISPR系统开发两种遗传疾病的体内基因编辑疗法。根据协议条款，Mammoth将获得4100万美元的预付款，并有资格获得高达6.5亿美元研发和商业里程金。

2022年，拜耳宣布与Mammoth达成一项战略合作，利用后者的CRISPR系统开发下一代体内基因编辑疗法。根据协议条款，两家公司的合作将首先从肝脏疾病开始，拜耳获得Mammoth新型基因编辑技术的使用许可，为此将向Mammoth支付4000万美元首付款，如果未来在选定的5种肝病适应症上成功到达某些特定的研究、开发和商业里程碑节点，拜耳将支付一定的目标期权行权费用，以及超过10亿美元的里程金。此外，拜耳还将提供研究资金和最多低双位数的分层版税。

此外，Mammoth还从组织机构获得资金支持，例如2021年美国国防高级研究计划局（Defense Advanced Research Projects Agency，DARPA）与Mammoth及IDbyDNA公司签订了为期四年、高达3670万美元的合同，利用其专有的病原体数据库和算法开发针对各种疾病的CRISPR诊断和生物监测技术，以应对各种疾病。

值得一提的是，除Jennifer Doudna博士之外，Mammoth的联合创始人还包括Trevor Martin、Janice Chen和Lucas Harrington——三位年轻却资深的研究者——在创办Mammoth不到30岁。Trevor Martin、Janice Chen和Lucas Harrington曾一同入选2018年福布斯医疗健康“30 under 30”榜单，也是2020年Business Insider评选的全球30名40岁以下生物医药行业青年领军人物。