强生斥105亿美元收购，这家企业如何引领载药技术30多年？

几乎所有药都会面临药物递送的问题，药物递送不仅影响最终药物发挥药效的作用，甚至成为决定药物研发成败的关键点。从体外微针注射递送小分子化学药剂，再到用脂质体（LNP）包裹大分子药物体内递送，药物递送方式正在不断创新。

成立于1968 年的ALZA 则是这个领域的佼佼者：从开创性的透皮贴剂技术，实现了药物无创、持续给药的新模式，到渗透泵技术的突破，再到推出脂质体产品。从1968年创立至2001年被强生收购之间的33年里，ALZA通过新型的载药系统让多种疗法从不可能变成了现实，一次又一次让老药再次焕发青春。

ALZA来源于其创始人Alejandro Zaffaroni用他本人名字中的4个字母合成的。在成立ALZA之前，Zaffaroni在一家墨西哥从事避孕药物开发的小公司 Syntex，从事甾体激素研究。随着Syntex在美国业务的快速成长，Zaffaroni卖掉了 Syntex的股份换得300 万美元，开始另立门户。

ALZA创始人Alejandro Zaffaroni博士

虽然Zaffaroni是合成生物学背景，但他已经洞察到传统药物剂型与药物分子本身的局限性，以及载药技术所蕴含的无限潜力。Zaffaroni的最初想法是开发一种能够透过皮肤、达到持续、可控释药的TDDS载药系统。

所谓TDDS是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速率（或接近恒定速率）通过皮肤，进入体循环产生全身或局部治疗作用的新方法。透皮制剂具有使用方便，可避免首过效应和胃肠道的灭活的优点，但同时载药量低，工艺复杂，产业化较困难。

经过数十年的艰苦研发，ALZA开发出D-Trans 透皮给药、D-Trans 透皮给药技术、E-Trans 离子导入技术三大经皮给药系统技术平台。其中D-Trans 透皮给药技术能够实现药效长达一周；Macroflux 微针经皮给药技术利用精密的微针发射，能精确控制药物剂量，同时减少皮肤刺激；而E-Trans 离子导入技术更是实现了患者自控止痛疗法。

依托这三大透皮贴技术平台，ALZA透皮贴产品硕果累累。1979年，ALZA首个东莨菪碱透皮贴（Transderm Scop）顺利获得FDA的批准，标志着ALZA正式踏入了透皮贴剂技术的成功之门。自此开始，公司捷报连连，几乎每两年都有一个新透皮贴上市。

1981年，ALZA硝酸甘油透皮贴（Transderm-Nitro）获得FDA批准，被广泛应用于冠心病的长期治疗及心绞痛的预防；1984年，ALZA的第三个透皮贴剂产品——可乐定透皮贴（Catapres）也成功获得了FDA的批准；1990年，公司成功推出的芬太尼透皮（Duragesic），首次实现了芬太尼在慢性疼痛领域的应用，药效持续72小时，全球销售额峰值达22亿美元，成为全球唯一销售额峰值超20亿的透皮贴产品。接后两年，公司不断创新，推出了首个戒烟贴，尼古丁透皮贴和睾酮透皮贴（Testoderm）。

在ALZA 透皮贴获得接二连三成功之后的几十年里，透皮贴成为一种药物给药途径改良的潮流，全球市场一度超过100 亿美元。

随着技术的发展和升级，ALZA还发展了渗透泵技术，以渗透压为药物推动力、释药符合零级动力学的控释型药物传递系统。

早在1974 年，ALZA 就已经开始涉猎渗透泵技术的研究。1982 年，又成功设计了全球首个推拉式渗透泵，实现了药物的零级释放。进入 90 年代以后，ALZA 开始着手使用推黏式渗透泵技术改良哌甲酯，2000 年，Concerta 的获批将渗透泵技术发挥到极致，首次实现了哌甲酯的双时时相控制释放。

基于渗透泵技术，ALZA开发了口服渗透泵、植入渗透泵、眼部和阴道塞入渗透泵，而植入渗透泵的代表作品就是Viadur，为首个亮丙瑞林植入药物传递系统。这款产品的技术平台为Duros 植入式渗透，一种由钛合金制成的火柴棍大小的泵，可保护和固定内部的药物，具有非生物降解性，被植入皮下，持续提供药物，时间长达一年之久。

除了植入剂，ALZA也开发了脂质体技术，也是最早使用PEG修饰脂质体的公司。PEG修饰脂质体是指将PEG通过共价键结合到脂质体的表面，形成的一种新型脂质体。

这种修饰方式赋予了脂质体四大显著的优势与特点：一是提高稳定性，延长了脂质体在体内的循环时间，减少了被免疫系统快速清除的风险；二是延长循环时间，这得益于PEG的屏蔽效应，脂质体在血液循环中的停留时间得以显著延长；三是增强靶向性，通过巧妙地将抗体或配体等靶向分子结合在PEG分子的末端，脂质体能够实现对特定靶细胞的精准识别与结合；四是降低药物的毒副作用，药物更多地被输送到靶部位并发挥作用，而在非靶部位的累积则大大减少。

1995年，ALZA旗下脂质体产品Doxil（多柔比星）获批，而此后PEG修饰的Caelyx 也获得了批准。根据临床数据，经PEG修饰后，药物在体内的分布特征发生改变，药物更倾向于分布在皮肤组织，因此Caelyx 可以用于卡波西肉瘤的治疗。脂质体的最大优势是降低了多柔比星的心血管毒性，Doxil/Caelyx成为脂质体领域销售额最高的产品之一，年销售额峰值近6 亿美元。

2001年，强生公司以高达105亿美元的巨资将ALZA Corporation纳入麾下，不仅获得了该公司在药物递送系统领域的多项创新成果，更为后续的技术突破埋下了伏笔。2006年，强生从子公司ALZA将透皮贴片递送系统业务分拆独立运营，又在2007年，分拆公司更名为 Zosano Pharma。

独立运营后的Zosano Pharma继承了原 ALZA的核心技术，专注于透皮微针递送系统研发。这一领域在当时尚处于萌芽阶段，鲜有竞争者涉足。

微针递送系统以其微创、无痛、高安全性的优势，迅速成为提升药物递送效率和患者依从性的新宠。研究表明，微针作为体外药物递送的新载体，具有广阔的应用前景，其潜力在2020年得到了权威认可，被《科学美国人》杂志评选为“有望改变世界的十大新型技术之一”。

而Zosano Pharma的核心产品——M207（又称Qtrypta），是一款革命性的透皮微针给药贴片。该贴片集成了可重复使用的涂药器与含有微针阵列的贴片，通过简单的经皮给药过程，即可实现药物的快速血液吸收。其微针阵列由近两千根涂有药物的钛微针组成，每根微针的长度仅相当于人类头发宽度的三倍，设计巧妙，形如创可贴，便于使用与储存。

在使用时，微针贴片能够轻松穿透皮肤角质层，利用皮肤组织液促进药物重组并迅速进入血液循环。这一过程无需传统皮下注射的针头，大大减轻了患者的疼痛感，提高了治疗的舒适度。更重要的是，微针递送系统显著提升了药物的吸收效率，据药代动力学分析显示，与口服佐米曲坦相比，Qtrypta贴片对佐米曲坦的吸收速度快了近三倍。

目前，Zosano Pharma正致力于通过Qtrypta贴片加速偏头痛药物的吸收，改善治疗效果。临床研究表明，该贴片在大多数患者中实现了无痛或低痛给药，进一步增强了其市场竞争力。随着透皮微针技术的不断成熟与普及，Zosano Pharma有望成为该领域的领航者，引领药物递送技术的新一轮变革。