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01.

选择最难的路

Bcl-2蛋白被称为细胞凋亡的“终极守门人”。自1985年被发现以来，全球科学家前仆后继试图攻克这个靶点，却屡屡折戟——它深埋于细胞能源工厂线粒体的双膜结构之下，药物需穿越重重屏障才能抵达；其作用机制属于蛋白-蛋白相互作用（PPI），靶点结合界面大如“两个手掌”，小分子难以精准阻断。近40年间，全球仅艾伯维的维奈克拉一款药物上市，中国患者长期面临“有药难及”的困境。

做Bcl-2，就是选择最难的路。

彼时，Bcl-2蛋白的三维结构尚未被解析，学界普遍认为“蛋白-蛋白相互作用不可成药”。1995年，杨大俊与王少萌在美国乔治城大学的实验室里开启研究

“那时以为在实验室做出化合物就行了，后来才知道这只是长征第一步。”杨大俊戏称。

1996年，美国科学家首次解析出Bcl-2的疏水结合口袋，随后的两年，杨大俊及其团队通过计算机模拟和结构解析筛选小分子，并于2001年首次申请AT101的专利。AT101源自中国七八十年代用于男性口服避孕的天然化合物棉酚，这段经历与屠呦呦发现青蒿素的故事一样；在美国则如同紫杉醇——一种老化合物被重新定位靶点后进入临床。

2003年杨大俊他们在美国成立Ascenta Therapeutics（亚生），A轮550万美元到账后，他们将AT-101推进到Ⅰ期临床，但最终II期临床试验未能成功，加之当时美国正值金融危机，项目未能继续推进。

尽管如此，该初创公司在当时取得了不小的成绩：2003年—2007年累计融资总额达融资8500万美元，主要投资方包括当时美国最顶尖的索罗斯基金公司；一度被评为美国生物医药领域最具前景的15家企业之一，分子结构等研发成果也获得业内认可。

实际上，创新药物研发本就困难重重。杨大俊和团队后续又开始第二个Bcl-2靶点药物APG-1252的开发，目前该药物还在开展多项临床试验。

2014年，他们启动第三个化合物APG-2575（即利生妥®）的设计：活性比AT-101提高1000倍，分子量却控制在800道尔顿左右，以保证口服生物利用度。

据悉，肿瘤溶解综合征（TLS）是全球首个上市Bcl-2抑制剂维奈克拉最大的安全性风险，被迫采用五周剂量爬坡，患者起效缓慢。

对此，亚盛医药提出颠覆性方案：每日剂量递增的创新给药方式，通过5天剂量递增直达治疗窗口！这不仅可实现快速剂量递增，短时间内即可达到治疗剂量，还有助于缩短患者的住院时间，提高患者治疗依从性，为患者带来快速应答。

据杨大俊介绍，该剂量递增方案曾被质疑，但最后用扎实的临床数据证明了安全性。

利生妥®多项临床数据显示，TLS发生率极低。在此次支持该药物获批上市的关键注册II期临床研究（APG2575CC201）中，未观察到任何临床甚至实验室肿瘤溶解综合征（TLS），无需复杂监测，短期安全性高。与维奈克拉相比，利生妥®血液学毒性更轻，其在中性粒细胞减少、血小板减少等副作用方面显著降低，有效降低感染和出血风险，提升长期用药的安全性。

有评价称，这是一场基于科学胆识的胜利，但实际这也是科学家们智慧凝聚与辛苦付出。虽然亚盛并不是第一个进入临床的同类药物，但其最初设计方案已经在机制和策略上做出了明确的差异化，并直击临床痛点，为患者带来更多获益。

利生妥®也得到了多位临床专家的认可。如江苏省人民医院淋巴瘤中心主任李建勇教授指出， 利生妥®本身具有显著特点，尤其是半衰期非常短。“对于Bcl-2抑制剂来说，一个最严重的副作用就是TLS，重者甚至可能致死，这款药物在安全性方面的改进，是对整个药物类别非常重大的贡献。”

其次，利生妥®给药方案计量递增速度非常快，结合当前我国“缩短平均住院日”的政策导向，这一特点尤为重要——可以提升床位周转效率，缓解大医院床位紧张的压力。

再者，利生妥®通过五天剂量递增就能达到目标剂量，特别适用于接受过BTK抑制剂治疗、出现耐药的患者。此类患者病情进展往往非常迅速，因此，一旦达到有效剂量，能够尽快发挥疗效，对于控制病情具有关键意义。

02.

商业化自建团队

利生妥®的上市，对于亚盛医药来说并非终点，杨大俊及其团队又将面临着新的挑战：商业化。

对于一家创新药企业来说，商业化能力的强弱直接关系到企业的生存与发展。

此前，在与动脉网的交流中，杨大俊明确地指出，中国Biotech最大的短板不是科学，而是商业化。

亚盛医药首款产品奥雷巴替尼（耐立克®）于2021年11月获批上市，是当时在中国唯一上市的“三代格列卫”。首个获批适应症相对小众——仅限于携带T315I突变的耐药慢性髓细胞白血病（CML）患者。耐立克®的全面商业化推广则从2022年开始；获批适应症逐步扩大，并于2022年和2024年先后进入国家医保目录。

亚盛医药在耐立克®获批当年与信达生物达成 “共同推广”的合作。根据协议，信达生物向亚盛医药支付关于耐立克®合作的3000万美元首付款；取决于耐立克®达到若干开发注册及销售里程碑后，亚盛医药将有资格获得累计不超过1.15亿美元的里程碑付款。

截至目前，这仍是国内两家生物药企之间规模最大的合作协议。“当时我们有首付款、有里程碑付款约定，最关键我们是共同推广的模式。一方面现金注入减少了我们的风险，同时可利用对方商业化团队推广这个药，我们有一半市场。我们也组建自己的商业化团队。”杨大俊介绍称。

利生妥®的商业化策略即回归“自建团队”。

“国内血液肿瘤有个特点，每个城市有一两个或者三个大的血液肿瘤中心，比较集中，不需要像肺癌、乳腺癌等需要上千人的销售队伍，所以我们可以建立一个相对比较小的、高效的商业化团队。”杨大俊表示，基于过往经验，有信心组建团队将产品在中国做大做强。

对于利生妥®的前景，杨大俊也比较有信心，因为 Bcl-2 靶点适应症广泛，被喻为小分子 PD-1，除慢性淋巴细胞白血病（CLL）外，在急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）、多发性骨髓瘤（MM）等血液肿瘤中均有显著活性，且可单药或联合 BTK 抑制剂等使用，市场潜力巨大。 同为Bcl-2 靶点的维奈克拉已上市9年，2024年销售额达到26亿美元，今年预计会超过30亿美元。

“利生妥®上市后未来还有很大的潜力，我们之前的耐立克®跟利生妥®的联合的临床数据也非常好。这两个药是靶向口服药物，如果未来能够做到长期安全有效，即能实现第一步无化疗；第二步把急性血液病变成慢性，慢性的血液病变成可以停药无进展生成，最终目标CLL通过两个药的联合至少在一部分患者可以实现临床上的治愈，临床上的治愈是停药五年不用药，这是我们未来在血液肿瘤的终极目标。”杨大俊表示 。

截至目前，利生妥®共获5项美国FDA授予的孤儿药认证，适应症包括华氏巨球蛋白血症（WM）、CLL、MM、AML和滤泡性淋巴瘤（FL）。

03.

真正的“上岸”

利生妥®是亚盛医药第二个商业化产品，在2025年初亚盛医药也在美国上市，去年年中与武田合作的BD项目总计13亿美元的金额，创下了国产小分子药物对外BD的新纪录。

亚盛医药正在朝着更好的方向发展，且中国创新药资本市场也都似乎有“回暖”趋势，港股创新药股价创新高，股价涨幅到2-3倍甚至到5倍，一级市场也呈现出一种“钱回来”的明显趋势。

BD交易也是频繁发生。据行业媒体不完全统计，截至6月底，2025年已达成52项出海交易，其中18项总额超10亿美元，披露的总金额超过647亿美元。

对此，杨大俊依旧保持着清醒的认知。“从2021年中开始资本的寒冬、产业的挑战持续了三四年多，这过程中有的公司活下来了，也有的公司活不下去了。真正在好的企业、好的产品还是会得到市场和资本的认可。这是一个淘汰的过程，好处在于真正的金子还是能够活下来、沉下来。”

杨大俊坦言，在2021年初左右港股资本市场确实有较大的泡沫，在此之前上市的很多上市药企破发，目前实则是在一个估值修复的阶段，这背后的支撑是产品的临床价值与商业变现能力。

“最近的一定反弹，主要基于临床数据、以及通过BD活下来了，因为有了这些成功，所以资本资本市场、一级市场也开始关注生物医药，相较早两年好很多，所以大家感觉回暖也是正常。”

但当动脉网问亚盛医药是否真正“上岸”时，杨大俊果断否认。

实际上，“上岸”是Biotech圈2025年最热词汇之一。杨大俊给出自己的定义：企业级盈利，即销售利润覆盖全部研发、行政、销售费用，真正的上岸，是用产品销售利润支持下一轮 R&D（研究及开发），而不是永远靠融资或BD。

“制药企业（Pharma）与生物技术公司（Biotech）的根本区别在于：真正的制药大厂必须通过自身产品销售的利润来支撑研发投入，并不仅仅是有了产品、销售就是Pharma。从这个意义上讲亚盛还没有上岸，我们期望能够在2027年做到整个公司有利润、能够收支平衡，但过程不是那么容易。”杨大俊指出。

在杨大俊看来，创新药的可持续发展，除了资本市场支持，最重要的仍是商业成功：只有市场给予合理定价、产生稳定销售与利润，企业才能持续创新。跨国巨头的百年历程证明，用产品利润反哺研发的闭环，才是真正的‘上岸’。

亚盛医药期望在2027年实现公司整体盈利并达到收支平衡，未来我们也可以看到包括亚盛医药在内的创新药企“真正上岸”。