2025年11月5日，国际顶级学术期刊《自然》(Nature)在同一期发表了两项开创性研究，将目光聚焦在一个名为“铁死亡抑制蛋白1”(FSP1，ferroptosis suppressor protein 1)的蛋白质上。这两项来自哈佛大学和纽约大学的独立研究，分别在转移性黑色素瘤和肺腺癌中证实：阻断FSP1能够有效触发癌细胞死亡，为癌症治疗开辟了一条全新的路径。
要理解FSP1的重要性，首先需要了解铁死亡这一独特的细胞死亡方式。铁死亡(ferroptosis)是一种由细胞膜中脂质过度氧化驱动的细胞死亡形式。当铁离子在细胞内积累并产生大量活性氧(ROS)时，这些高活性分子会攻击并氧化细胞膜上的脂质，最终导致细胞膜结构崩溃、细胞死亡。这本应是机体清除异常细胞的天然防御机制，但癌细胞却进化出了精巧的对抗策略——通过高表达FSP1等抗氧化蛋白，为自己撑起一把“保护伞”，逃避铁死亡的命运。
哈佛研究：转移性黑色素瘤的环境依赖性脆弱点
哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的Jessalyn Ubellacker教授团队将研究视角投向了转移性黑色素瘤，特别是那些已经扩散到淋巴结的癌细胞。这是一个至关重要的研究方向，因为转移性疾病——而非原发肿瘤——是导致大多数癌症患者死亡的真正元凶。
该研究的独特之处在于从体内(in vivo)环境出发，而非传统的培养皿实验。研究团队使用小鼠淋巴结中的黑色素瘤肿瘤模型，意外发现了一个令人震惊的现象：在淋巴结的特殊微环境中，黑色素瘤细胞变得高度依赖FSP1来抵抗铁死亡，FSP1成为了它们的“关键生存开关”。
（来源：Nature）
更令人惊讶的是，当研究人员将FSP1抑制剂直接递送到淋巴结肿瘤时，肿瘤生长急剧减少;但在培养皿中测试同样的药物，对癌细胞死亡的影响却很小。这种体内外效果的巨大差异揭示了一个关键问题：癌细胞使用的抗氧化防御系统严重依赖于其所处的组织环境。
第一作者Mario Palma博士指出：“与其试图以相同的方式杀死每个肿瘤细胞，我们可以利用癌症扩散到特定器官时出现的弱点。”这为精准治疗提供了全新的思路。
纽约大学研究：肺腺癌的铁死亡防御机制
纽约大学朗格尼医学中心的Thales Y. Papagiannakopoulos教授团队则在肺腺癌(LUAD)研究中取得了重要突破。肺腺癌是非吸烟者中最常见的肺癌类型，约占所有肺癌病例的40%，而肺癌则是全球癌症死亡的主要原因。
该研究通过基因工程和药物实验双管齐下，系统性地验证了FSP1在肺癌中的作用。研究团队首先对小鼠进行基因改造，删除了肺癌细胞中的FSP1基因，结果导致癌细胞死亡显著增加，肿瘤明显缩小。
（来源：Nature）
更令人振奋的是，使用强效FSP1抑制剂icFSP1治疗携带肺肿瘤的小鼠，肿瘤生长减少了高达80%，总体生存率得到显著改善。这一结果充分证明了FSP1抑制剂的治疗潜力。
研究还揭示了FSP1相比于另一种铁死亡抑制剂GPX4(已研究多年)的独特优势：FSP1在阻断肺癌铁死亡中作用更大，但在正常细胞功能中作用较小，这意味着潜在副作用可能更少。此外，研究发现FSP1水平升高与人类肺腺癌患者较差的生存率相关，这为临床预后判断提供了新的生物标志物。
第一作者Katherine Wu强调：“这是首次测试阻断铁死亡抑制的药物，突出了这一过程对癌细胞生存的重要性。”
虽然这两项研究分别聚焦不同的癌症类型——一个是转移性黑色素瘤，一个是肺腺癌——但它们共同描绘了FSP1作为抗癌靶点的广阔前景。从多个维度来看，FSP1都展现出了成为下一代抗癌药物靶点的巨大潜力。
跨癌种的广泛适用性
两项研究在完全不同的癌症类型中都观察到了FSP1抑制剂的显著疗效，黑色素瘤和肺癌在起源、生物学特性和微环境上差异巨大，但FSP1在两者中都发挥着关键的抗铁死亡作用，这强烈提示FSP1可能是一个泛癌种靶点。
这一发现具有重要的临床意义：FSP1抑制剂可能适用于更多类型的实体瘤，如胰腺癌、乳腺癌等。基于这一特点，FSP1抑制剂的临床开发可以同时在多种FSP1高表达的癌症类型中进行测试，从而加速药物研发进程。
显著的技术优势
相比于传统的GPX4靶点，FSP1具有三大明显的技术优势：首先是更高的肿瘤特异性，FSP1在癌细胞中的作用更显著，而在正常细胞中的作用相对较小，这意味着治疗窗口更宽，副作用可能更少；其次是环境适应性靶向，哈佛团队的发现提示，可以针对特定转移部位(如淋巴结、肺、肝脏等)设计更精准的治疗方案，实现真正的“环境精准医疗”。
清晰的临床转化路径
纽约大学的研究发现，FSP1高表达与肺腺癌患者较差的生存率相关，这为临床试验提供了明确的生物标志物。通过检测FSP1表达水平，可以筛选出最可能从治疗中获益的患者群体，提高临床试验的成功率。
同时，FSP1抑制剂有望与现有的免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1抑制剂)、化疗药物或靶向药物联合使用，产生协同效应。铁死亡诱导可能增强免疫系统对肿瘤的识别和清除，为联合治疗策略提供了新的可能性。
技术成熟度的飞跃
值得注意的是，两项研究中使用的新型FSP1抑制剂都由德国慕尼黑亥姆霍兹中心Marcus Conrad博士实验室和加州大学伯克利分校James Olzmann博士实验室共同开发。这些抑制剂已经展现出良好的体内活性和特异性，为快速推进临床试验奠定了坚实的基础。
哈佛团队的研究还强调了一个重要观点：不能仅仅依靠培养皿中的实验来理解癌症。癌细胞在体内的行为受到组织微环境的深刻影响，这种“环境依赖性”既决定了它们的脆弱性，也为精准治疗提供了全新的切入点。
Katherine Wu在研究中展望道：“我们的目标是将这些发现从实验室转化为针对癌症患者的新型临床疗法。”而Jessalyn Ubellacker教授则表示：“这些发现为通过靶向铁死亡防御机制来减缓癌症进展的潜在新治疗策略奠定了基础。”
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