在癌症免疫治疗领域，CAR-T疗法虽然疗效显著，但其高昂的成本和漫长的制备周期一直是限制其广泛应用的瓶颈。
据《科学》杂志报道，在近日举行的美国血液学会（ASH）年会上，Kelonia Therapeutics公司公布了一项令人振奋的临床试验数据：通过让T细胞在患者体内直接生成，4名多发性骨髓瘤患者实现了病情缓解。
这一进展，结合此前《柳叶刀》发表的另一项类似研究，预示着一种更快、更经济的"现货型"CAR-T疗法有望打破现有治疗困局。
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法曾被《科学》杂志评为"2013年十大突破"，并已成为多种血液癌症的标准治疗手段。然而，现有的CAR-T疗法面临着严峻的挑战：它需要将患者的T细胞提取出来，运送到实验室，利用病毒载体进行基因工程改造，经扩增后再回输给患者。
这一过程不仅耗时漫长（通常需数周至一个月），而且费用极高（往往高达数十万美元）。对于许多病情进展迅速的患者而言，这一个月的等待往往是生死攸关的，不少患者在等待细胞制备的过程中因病情恶化而遗憾离世。此外，为了让回输的CAR-T细胞能顺利扩增，患者在回输前通常还需接受高风险的清淋化疗以清除原有的T细胞，这进一步增加了治疗的毒副作用和身体负担。
针对这些局限性，研究人员开始探索"体内（In Vivo）"生成CAR-T细胞的策略，即直接在患者体内完成T细胞的改造。这种方法有望省去复杂的体外操作，不需要由于不需要专门的体外制造设施，从而能大幅降低时间和经济成本，使这种救命的疗法变得像普通药物一样"现货"可得。
体内CAR-T策略的核心在于使用经过基因改造的病毒载体（如慢病毒），这些载体经过精细设计，表面携带了能特异性结合T细胞的抗体。当载体被注射到患者体内后，它们就像制导导弹一样并在复杂的血液环境中精准寻找并"锁定"T细胞。一旦病毒附着在T细胞上，它就会进入细胞并释放其携带的基因有效载荷——CAR基因，从而在体内直接"编程"生成能杀伤癌细胞的CAR-T细胞。
在ASH年会上，Kelonia Therapeutics发布了最新的临床数据。这项在波士顿进行的试验纳入了4名难治性多发性骨髓瘤患者，结果令人振奋。
据皇家阿尔弗雷德王子医院的血液学家Joy Ho报告，所有4名患者在治疗1个月后，骨髓中均未检测到癌细胞，其中一名患者在5个月后的检测中仍保持无癌状态。与常规CAR-T疗法相比，该试验的安全性表现更为优异，副作用相对温和。仅3名患者出现了轻度的细胞因子释放综合征（CRS），且在治疗后迅速缓解，未出现严重的神经毒性。
在此之前，今年7月《柳叶刀》杂志也曾报道过一项由EsoBiotec与深圳普瑞金生物开展的类似研究。该研究同样纳入了4名患者，均实现了深度缓解：其中2名患者在治疗3个月后骨髓中异常细胞完全消失，另外2名在2个月后清除。值得注意的是，该疗法还有效消除了2名患者骨髓外的肿瘤，显示了其在治疗难治性病灶方面的潜力。
不过，该研究中患者的副作用较为严重，部分患者出现了血压骤降、缺氧需要吸氧治疗，以及短暂的精神迟缓和神志不清，这也提示了不同载体设计及其安全性仍需更多研究。
这两项试验的结果被认为是体内CAR-T领域的重要一步，初步证明了这种策略的可行性。制药巨头也敏锐地嗅到了机会，今年3月，阿斯利康（AstraZeneca）收购了EsoBiotec，这反映了工业界对这一方向的信心。正因为如此，加州大学洛杉矶分校的免疫疗法研究员Yvonne Chen认为，目前的问题不再是"能不能做"，而是"能达到多高的疗效和安全性"。
尽管前景广阔，该疗法仍面临挑战。最主要的担忧在于慢病毒载体的长期安全性。慢病毒会将基因整合到宿主细胞DNA中，理论上存在诱发癌症的风险。因此，保罗·埃尔利希研究所（Paul Ehrlich Institute）的Christian Buchholz强调，必须对患者进行长达数年的密切随访，以确保不会出现继发性肿瘤。
为了降低这种风险，Capstan Therapeutics（现已被艾伯维AbbVie收购）等公司正在开发基于脂质纳米颗粒（LNP）的非病毒递送系统。这种技术类似于新冠mRNA疫苗，利用微小的脂质颗粒将编码CAR的mRNA递送至T细胞。
与病毒载体不同，mRNA不会整合到基因组中，且在细胞内表达时间较短。这种"瞬时表达"的特性可能意味着更高的安全性，并减少长期副作用的风险。
尽管in vivo CAR-T疗法能否像传统CAR-T那样带来长期的生存获益仍有待观察，但这无疑为癌症治疗开辟了一条充满希望的新路径。
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