10万元，北京协和医院拟转化一项胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤研究技术

日前，北京协和医院发布科技成果转化公示，医院拟将一项“胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤模型小鼠及其肿瘤细胞的制备方法和应用”专利成果，转让予北京维通达生物科技有限公司，交易金额为10万元。该成果由北京协和医院胰腺外科专家崔铭作为第一完成人领衔研发。

该发明核心在于提供了一种名为“KPPS小鼠”的模型构建方法，并通过诱导剂处理，成功制备出能够完整模拟人类胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）病理进展的动物模型。该模型解决了此前研究缺乏理想体内工具的难题，为深入揭示IPMN的发生发展机制、进行高通量药物筛选以及开发新的治疗策略，提供了不可或缺的关键实验平台。

胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤，简称IPMN，是最常见的胰腺囊性肿瘤类型，同时也是已知的胰腺癌前体病变。它的典型病理特征是，肿瘤细胞在扩张的胰管内形成分支状的乳头状突起，这些细胞会产生大量黏液，时常充满整个导管腔。

在IPMN发生和发展的过程中，科学家们已经发现了包括KRAS、GNAS在内的驱动基因突变，以及如TP53、CDKN2A等与恶性进展相关的基因突变。

为了深入理解这些基因突变如何导致肿瘤发生，研究人员开发了多种基因工程小鼠模型。这类模型能在活体动物中模拟特定的基因改变，使得肿瘤在拥有完整免疫系统的天然微环境中生成，这对于研究至关重要。

其中，KPPC小鼠模型在胰腺癌研究中被广泛使用，但它存在一个关键缺陷：其使用的Cre工具在胰腺中的表达并非导管细胞特异性，这意味着它无法精准模拟IPMN的细胞起源，因此对IPMN及其相关浸润癌的特异性研究能力不足。

为了构建更精准的模型，科学家将目光投向了Sox9基因，因为它在成年小鼠的胰腺导管细胞中特异性表达。利用Sox9-CreER工具鼠，可以实现对导管细胞的精准遗传操控。然而，研究表明，仅在小鼠导管细胞中激活Kras基因突变，并不足以形成IPMN。

例如，von Figura等人的研究通过在导管细胞中同时引入Kras突变并敲除Brg1基因，成功诱导出了类似IPMN的癌前病变，但该模型的病变似乎停滞在早期阶段，研究仅追踪至小鼠6周龄，未能观察到向更晚期进展的过程。

另一项由Janel L. Kopp等人进行的研究则采用了不同的策略，他们在导管细胞中同时激活Kras突变并敲除Pten基因。这个模型成功地诱导出了IPMN样病变，并且最终能够进展为IPMN相关的浸润性癌。

但是，这个模型有一个非常明显的缺点：其肿瘤进展速度极其缓慢。小鼠需要生长到6至14个月龄时，研究人员才能观察到明显的肿瘤形成，如此长的周期极大地限制了其在需要快速验证的实验中的应用效率。

因此，构建一个既能精准模拟IPMN导管细胞起源，又能以合理时间周期完整再现其从癌前病变到浸润癌全过程的动物模型，成为了该研究领域内一个亟待突破的关键瓶颈。

针对IPMN治疗存在的缺陷与痛点，该专利所开发的KPPS小鼠模型，其核心优势与先进性首先体现在对疾病起源细胞前所未有的精准靶向能力。该模型创新性地采用了Sox9-CreER 这一遗传学工具。

Sox9基因在成年小鼠的胰腺中特异性地表达于导管细胞，因此由其启动子驱动的Cre重组酶能够确保后续的基因操作严格限定在导管细胞之内。这一设计从根源上模拟了人类IPMN作为一种导管上皮起源肿瘤的细胞学本质，与以往使用Pdx1-CreER（其在胰腺腺泡和导管细胞中均有表达）等非特异性工具所构建的模型有着根本区别，确保了所诱发病变的解剖学准确性。

在精准靶向的基础上，模型通过他莫昔芬药物诱导，同步启动了导管细胞内两个最关键的基因事件：激活Kras G12D致癌突变 与 敲除Trp53抑癌基因。这一组合模拟了人类胰腺癌变中经典的驱动基因协同。

其遗传操作设计极为精巧：在诱导前，突变的Kras基因被一段名为LSL（LoxP-Stop-LoxP） 的序列所沉默，而Trp53基因的两侧则被插入了loxP位点。当他莫昔芬激活Cre重组酶后，酶会精准识别并切割这些loxP位点，从而一举移除Kras基因前的终止信号使其开始表达，同时删除Trp53基因的关键片段使其功能丧失。这种“一步诱导，双基因改造”的机制，确保了肿瘤在正确的细胞中、由正确的基因驱动下起始。

这一模型最显著的突破性优势，在于它能够在相对合理且可操作的时间窗口内，完整、可靠地重现IPMN从癌前病变到浸润性癌的连续动态病理全过程。实验数据表明，在短程（6天）他莫昔芬诱导后，模型小鼠仅需4周便可形成明确的低级别IPMN 病变。

此后，疾病按既定程序进展：约在第16周，病变升级为细胞异型性更显著的高级别IPMN；而从第12周开始，部分病灶已突破基底膜，发展为IPMN相关浸润性癌。这一进程可在24周内被完整观察。这与现有技术中需要等待半年以上甚至更久才能观察到晚期病变的模型相比，极大地提升了实验效率和实用性，为研究者提供了一个从早期干预到晚期治疗研究的完整、连贯的时间平台。

模型的稳定性与再现性为其应用奠定了坚实基础。数据显示，诱导后的小鼠中位生存期约为20周，这为长期的机制研究和药物疗效观察提供了充足的时间。更重要的是，从该模型小鼠的晚期肿瘤中，可以成功分离并建立能在体外稳定增殖的KPPS肿瘤细胞系。这些细胞不仅保留了上皮细胞的标志物特征，其增殖活力旺盛，而且能够被再次移植到免疫正常的小鼠体内形成皮下肿瘤。

这使得研究人员拥有了一个从在体动物模型到离体细胞模型、再到移植瘤模型的完整技术体系，为开展包括分子机制探索、高通量药物筛选、治疗抵抗研究等在内的多维度、多层次研究提供了不可多得的宝贵工具。

综上所述，该专利技术通过“细胞特异性靶向”、“关键基因协同干预”、“可控诱导”及“完整病理进程再现”等一系列创新设计，成功构建了一个高度模拟人类IPMN发生发展的理想动物模型及其衍生资源库。

它不仅克服了以往模型周期漫长、靶向不准或病理阶段不全的核心缺陷，更以其系统性、可靠性和高效性，为最终攻克IPMN乃至胰腺癌的早期诊断与治疗难题，提供了不可或缺的关键性研究平台。

针对当前IPMN及胰腺癌研究中动物模型靶向不精准、病理进程模拟不完整且周期过长的核心瓶颈，相关科研团队及生物技术企业正在对疾病机制进行深入的探索。

百济神州专注于抗肿瘤药物的研发与商业化，在公司丰富的研发管线中，BGB-53038是一款备受关注的在研新药。它是一种靶向KRAS蛋白的小分子抑制剂，更具体地说，这是一种旨在同时抑制多种KRAS突变体的“泛KRAS抑制剂”，其作用机制是通过抑制突变的KRAS蛋白功能，从而阻断其在肿瘤细胞内驱动异常生长和增殖的关键信号通路。

目前，BGB-53038正处于临床I期开发阶段。一项旨在评估其作为单药或与替雷利珠单抗（抗PD-1抗体）或西妥昔单抗（抗EGFR抗体）联合用药的安全性、耐受性及初步抗肿瘤活性的I期临床试验，已经于2024年底至2025年初进入患者招募阶段。

恒瑞医药自主研发的HRS-4642注射液是一款专门针对KRAS G12D突变体的靶向抗肿瘤药物。该药物采用脂质体剂型，其作用机制是通过特异性结合KRAS G12D突变蛋白，进而抑制下游MEK、ERK等关键信号蛋白的磷酸化过程，从而阻断肿瘤细胞的增殖与生长通路。

目前，HRS-4642的研发已取得突破性进展，针对携带KRAS G12D突变的晚期或转移性胰腺癌，该药物已正式进入III期临床试验阶段。

当前，该领域的研究与药物开发主要受限于几个关键瓶颈。在靶向治疗方面，尽管针对核心驱动突变KRAS G12D的抑制剂已进入临床，但如何提高其疗效与克服耐药性仍是待解难题。在免疫治疗领域，胰腺癌特有的免疫抑制微环境使得单药疗效有限，开发有效的联合疗法是重点。更根本的挑战在于，绝大多数疗法都针对晚期癌症，而对于IPMN这类可识别的前体病变，仍缺乏经过验证且能临床应用的早期干预策略。

展望未来，行业的发展将紧密依赖于底层研究工具的进步与治疗理念的革新。未来的治疗范式可能会更倾向于“关口前移”，即利用日益精准的筛查技术在更早的阶段识别高危IPMN，并应用有效的局部或系统性干预手段来阻止其恶变。最终，攻克这一疾病很可能需要将靶向治疗、免疫调节、局部处理等不同策略进行时序性与组合性的整合，形成贯穿疾病全程的个体化管理方案。