Nature：禁食增强乳腺癌疗效，糖皮质激素受体激活是关键

激素受体阳性（HR+）乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型，内分泌治疗是其主要的治疗手段，但耐药性的产生始终是临床面临的一大挑战。

2025年12月10日，来自荷兰癌症研究所（Netherlands Cancer Institute）和意大利热那亚大学的Nuno Padrão等研究团队在《Nature》期刊发表了题为"Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation"的研究论文。

（来源：Nature）

该研究不仅揭示了周期性禁食增强内分泌治疗疗效的表观遗传学机制，更令人振奋地发现，通过药物激活糖皮质激素受体（GR）可以模拟禁食的抗癌效果，为无法坚持严苛饮食限制的患者提供了潜在的替代治疗策略。

激素受体阳性（HR+）乳腺癌约占所有乳腺癌病例的75%，其生长主要依赖于雌激素受体α（ERα）的驱动。因此，阻断ERα信号通路的内分泌治疗（如他莫昔芬Tamoxifen，TMX）一直是此类患者的标准治疗方案。

然而，临床数据显示，许多患者在接受数年的内分泌抑制治疗后会出现原发性或获得性耐药，导致肿瘤复发或进展。如何克服耐药性、延长内分泌治疗的有效时间，是乳腺癌治疗领域的迫切需求。

近年来，周期性禁食（Periodic Fasting）或模拟禁食饮食（Fasting-Mimicking Diets, FMDs）作为一种辅助治疗手段备受关注。

此前的动物实验和临床试验表明，周期性禁食能够显著增强标准内分泌治疗的疗效，并延缓耐药性的产生。然而，由于辅助内分泌治疗通常需要持续5到10年，要求患者在如此漫长的时间内坚持严格的饮食限制，在实际操作中极具挑战性。

这带来了一个关键的科学问题：禁食究竟通过什么机制增强了抗癌疗效？

如果我们能解析其背后的分子机理，是否就能找到某种药物来替代禁食，从而在不改变患者饮食习惯的前提下达到同样的治疗效果？这正是本项研究致力于解决的核心问题。

为了解开这一谜题，研究团队利用人HR+乳腺癌细胞系（MCF7）构建了小鼠异种移植模型，并对比了不同治疗组的肿瘤变化：单纯他莫昔芬治疗、单纯禁食、以及两者联合治疗。结果证实，联合治疗组显示出了显著的协同抗肿瘤效应。

研究人员进一步对肿瘤组织进行了深入的多组学分析（包括转录组学、蛋白质组学和ChIP-seq）。分析结果揭示了一个令人惊讶的现象：禁食引发了肿瘤细胞广泛的表观遗传重编程。

具体而言，禁食导致了激活蛋白-1（AP-1）家族成员（如JUN、FOS等促进细胞增殖的转录因子）活性的显著下降，同时大幅激活了糖皮质激素受体（GR）和孕激素受体（PR）的信号通路。

机制研究表明，禁食状态下，小鼠血液中的皮质酮（人类为皮质醇）和孕激素水平显著升高。这些激素作为配体，结合并激活了细胞核内的GR和PR。被激活的GR和PR结合到基因组的特定区域，启动了一系列抑癌基因的表达（如转录抑制因子ZBTB16），从而抑制了肿瘤细胞的增殖。

为了验证GR的关键作用，研究团队构建了GR敲除（GR-KO）的乳腺癌细胞株。实验结果显示，在敲除GR后，即便进行禁食，也无法再观察到其对他莫昔芬疗效的增强作用。这一“反证法”有力地证明了，GR激活是禁食发挥协同抗癌作用的核心枢纽。

基于上述发现，研究团队提出了一个大胆的设想：直接使用糖皮质激素类药物，是否就能模拟禁食的疗效？

研究人员选择了地塞米松（Dexamethasone, Dexa），一种临床上广泛使用的合成糖皮质激素，进行了验证实验。

结果令人振奋：在小鼠模型中，地塞米松与他莫昔芬的联合治疗，在抑制肿瘤生长方面达到了与“禁食+他莫昔芬”几乎相同的效果。更重要的是，相比于禁食导致的小鼠体重下降，地塞米松治疗组的小鼠体重保持稳定，且该药物还能缓解他莫昔芬引起的子宫内膜增生这一常见副作用。

此外，研究团队还在免疫功能健全的小鼠模型中进行了安全性评估。结果显示，地塞米松的加入并没有抑制机体的抗肿瘤免疫反应，反而降低了部分免疫细胞表面PD-L1的表达，暗示其可能具有独特的免疫调节益处。

在临床样本的验证环节，研究人员分析了参与两项临床试验的乳腺癌患者在接受模拟禁食饮食前后的肿瘤样本：一项为NCT05748704试验（15名患者接受内分泌治疗联合5天模拟禁食饮食），另一项为DigesT试验（NCT03454282,35名患者接受模拟禁食饮食）。

分析证实，患者在禁食后，体内的GR转录活性同样显著升高，且与细胞增殖标志物呈负相关。这一发现将小鼠模型中的结论成功延伸到了临床患者身上，极大地增强了该研究的转化应用价值。

这项研究不仅阐明了禁食抗癌的分子机制，更提供了一种“药理学替代方案”。对于成千上万难以坚持长期节食的HR+乳腺癌患者而言，这可能意味着未来只需在内分泌治疗的基础上，辅助使用地塞米松等糖皮质激素药物，就能获得禁食般的治疗增益。当然，糖皮质激素的长期使用也伴随有一定的副作用风险，未来的临床研究需要进一步优化给药方案，以实现疗效与安全性的最佳平衡。