效率提升数十倍，AI精准识别病毒入侵关键靶点

想象一下，要从数千种分子相互作用中找出唯一一个能够阻止病毒入侵的关键靶点，这无异于大海捞针。传统的实验方法需要逐一测试，每个靶点可能需要数月时间，整个过程可能需要数年。

然而，华盛顿州立大学的研究团队通过人工智能与实验验证相结合，成功破解了这一难题。2025年12月，该校机械与材料工程学院和兽医学院的研究团队在《Nanoscale》期刊发表研究，通讯作者为Jin Liu教授。

（来源：Nanoscale）

他们利用分子动力学模拟和机器学习算法，从疱疹病毒糖蛋白B（gB）的数千种氨基酸相互作用中，精准识别出一个此前未被充分认识的Q181–R747极性相互作用。这个看似微小的相互作用，却是维持病毒融合蛋白稳定性的关键"锁扣"。

更令人振奋的是，当研究团队通过实验将Q181突变为脯氨酸（Q181P）后，病毒完全失去了进入细胞的能力——膜融合活性被彻底阻断。这一发现不仅揭示了疱疹病毒入侵细胞的分子机制，更重要的是，它展示了人工智能如何将原本需要数年的研究缩短到可管理的时间范围内，为抗病毒药物研发开辟了新的路径。随着计算能力的提升和机器学习技术的发展，这种方法有望在更多生物学研究中发挥重要作用，为人类健康带来新的希望。

包膜病毒，包括疱疹病毒、流感病毒、HIV等表面都包裹着一层脂质包膜，当这些病毒想要感染宿主细胞时，必须完成一个关键步骤：将自己的包膜与宿主细胞膜融合，从而将病毒基因组"注入"细胞内部。

这个融合过程就像一把精密的"钥匙"打开"锁"的过程。病毒表面的融合蛋白就是这把"钥匙"，它必须经历复杂的结构变化才能完成融合。以疱疹病毒为例，其表面的糖蛋白B（glycoprotein B, gB）就是一种III类融合蛋白，在病毒入侵过程中扮演着核心角色。

融合蛋白的工作过程可以比作一个精密的机械装置。在病毒表面时，融合蛋白处于"前融合构象"，这是一个相对稳定的状态，就像一把折叠起来的钥匙。当病毒接近宿主细胞时，在特定条件触发下（如pH变化或受体结合），这把"钥匙"开始展开：融合环（fusion loops）首先插入宿主细胞膜，随后整个蛋白结构发生重排，最终形成"后融合构象"，完成膜融合。整个过程涉及数百个氨基酸残基的精确协调，任何一个关键环节出错，都可能阻止病毒入侵。

问题的关键在于：如何从数千种可能的相互作用中，找出真正决定融合蛋白稳定性的那一个？

疱疹病毒是一类广泛存在的DNA病毒，能够引起单纯疱疹、水痘-带状疱疹、传染性单核细胞增多症等多种疾病。更棘手的是，疱疹病毒能够建立潜伏感染，在人体内"潜伏"多年后可能再次激活，这也是为什么针对这些病毒的疫苗研发一直面临挑战的重要原因之一。

如果能找到维持融合蛋白前融合构象的关键相互作用，理论上就可以设计药物来干扰这个相互作用，从而阻止病毒进入细胞。然而，融合蛋白通常由数百个氨基酸残基组成，这些残基之间可能存在数千种相互作用。传统的生物学研究需要逐一测试每种相互作用的功能——测试一个相互作用可能需要数月时间，如果采用试错法从数千种中寻找关键作用，可能需要数年甚至更长时间。

这正是计算生物学和人工智能技术大显身手的地方。分子动力学模拟（Molecular Dynamics Simulation, MD）可以在原子水平上模拟蛋白质的运动轨迹，就像用超高速摄像机记录下每个原子的运动，从而记录下所有相互作用的动态变化。而机器学习算法则能够从这些海量数据中学习模式，自动识别出哪些相互作用对蛋白质稳定性最为关键。这种"计算筛选+实验验证"的模式，可以将原本需要数年的研究过程大幅缩短，同时提高发现的准确性。

面对如此复杂的挑战，研究团队采用了"计算筛选+实验验证"的双重策略。他们选择疱疹病毒的糖蛋白B（gB）作为研究对象——这是疱疹病毒入侵细胞时的主要融合蛋白，属于III类融合蛋白。研究重点关注融合环与膜近端区域（membrane proximal region）之间的相互作用，因为这两个区域在病毒融合过程中都扮演着关键角色。

研究的第一步是在计算机中"重建"gB蛋白的动态行为。研究团队利用分子动力学模拟，在原子水平上追踪蛋白质的运动轨迹，就像用超高速摄像机记录下每个原子的运动。这些模拟生成了海量数据，记录了数千种氨基酸残基之间的相互作用模式。随后，研究团队开发了专门的机器学习算法，让AI从这些海量数据中"学习"哪些相互作用真正重要。机器学习模型就像一位经验丰富的侦探，能够从纷繁复杂的线索中识别出关键证据。

经过AI的智能筛选，一个此前被忽视的相互作用浮出水面：Q181–R747极性相互作用。Q181是融合环区域的谷氨酰胺残基，R747是膜近端区域的精氨酸残基。这两个氨基酸残基之间形成的极性相互作用，就像一把关键的"锁扣"，牢牢锁定了gB蛋白的前融合构象。极性相互作用是蛋白质中常见的非共价相互作用，通过带电荷基团之间的静电吸引和氢键形成，对维持蛋白质的三维结构至关重要。

图：研究人员利用人工智能精确定位病毒入侵关键蛋白（来源：WSU）

但AI的预测是否准确？研究团队进行了更深入的分子动力学模拟，模拟了将Q181突变为脯氨酸（Q181P突变）后的情况。结果令人惊讶：这个看似微小的改变，竟然破坏了融合环的二级结构，导致gB前融合构象的稳定性大幅下降。脯氨酸的环状结构会限制蛋白质主链的灵活性，就像在精密的机械装置中插入一个不匹配的零件，破坏了整个系统的协调性。

最关键的验证来自真实的生物学实验。由Anthony Nicola教授领导的实验团队设计了专门的实验，测试Q181P突变对病毒融合功能的影响。实验结果令人振奋：Q181P突变完全阻断了gB的膜融合活性，疱疹病毒因此失去了进入宿主细胞的能力。更重要的是，实验结果与机器学习模型的预测完全吻合，这证明了AI预测的准确性。

"这仅仅是数千种相互作用中的一个。如果我们不进行模拟，而是通过传统的试错法，可能需要数年时间才能找到它，"通讯作者Jin Liu教授感慨道。"计算与实验的结合非常高效，能够大大加速这些重要生物学相互作用的发现过程。"

不过，研究团队也坦诚地指出，虽然他们确认了这一相互作用的重要性，但对于这个微小改变如何影响整个蛋白质的大尺度结构变化，目前的认识还不够完整。Liu教授表示："实验观察到的现象与我们在模拟中看到的现象之间还存在差距。下一步，我们需要理解这种小的相互作用如何在更大尺度上影响结构变化。这确实是一个巨大的挑战。"

这项研究的价值体现在多个层面，从理论突破到方法创新，再到应用前景，都值得深入探讨。

从理论层面看，这项研究为我们理解疱疹病毒的入侵机制提供了新的视角。Q181–R747相互作用的发现，揭示了融合环与膜近端区域之间相互作用的精细分子机制，让我们对III类融合蛋白的构象稳定性有了更深入的认识。更重要的是，这一发现可能具有更广泛的适用性——其他III类融合蛋白可能也存在类似的稳定化机制，这为理解整个病毒融合蛋白家族的工作方式提供了重要线索。

从方法学角度看，这项研究展示了计算生物学与实验生物学深度融合的巨大潜力。传统的生物学研究就像在黑暗中摸索，需要大量的试错和运气。而通过机器学习从海量计算数据中智能筛选关键靶点，再通过精准的实验验证，可以将研究效率提升数倍甚至数十倍。这种"AI筛选+实验验证"的方法学框架，不仅适用于病毒融合蛋白研究，还可以推广到蛋白质折叠、酶催化、信号转导等众多生物学过程，为快速识别关键分子相互作用提供通用工具。

从应用价值看，Q181–R747相互作用的识别为开发新型抗病毒药物提供了潜在的靶点。理论上，可以设计小分子化合物或抗体来干扰这一相互作用，从而在病毒感染的"入口"处就将其阻断。这种策略的优势在于，它针对的是病毒进入细胞的关键步骤，可能在感染的早期阶段就阻止病毒入侵，比传统药物更早介入。

然而，从发现靶点到开发出实际可用的药物，还有很长的路要走。首先，需要更深入地理解Q181P突变如何影响整个gB蛋白的结构变化。正如研究团队所承认的，目前对于"小改变如何引发大变化"的认识还不够完整。其次，需要评估针对这一相互作用设计的药物是否足够特异和安全，确保不会误伤宿主细胞的正常功能。此外，病毒可能通过突变产生耐药性，这也是所有抗病毒药物开发中需要长期应对的挑战。

研究团队计划进一步利用模拟和机器学习技术，构建更完整的gB融合机制图谱。这不仅有助于理解Q181–R747相互作用如何影响整个蛋白的构象变化，还可能发现其他关键相互作用，从而为抗病毒药物设计提供更多靶点选择。

更令人期待的是，这一研究方法学框架可以推广到其他重要病毒的研究中。例如，可以研究流感病毒的HA蛋白、HIV的gp41蛋白等I类和II类融合蛋白中的关键相互作用。通过系统性地识别不同病毒融合蛋白中的关键靶点，可能发现通用的抗病毒策略，或为不同病毒开发针对性的干预措施。

长期来看，这种"机制驱动"的研发模式可能改变抗病毒药物研发的游戏规则。传统的药物研发往往从已知的活性化合物开始，通过化学修饰来优化其性质，这种方法更像是"改良"而非"创新"。而新的方法则从理解病毒感染的分子机制出发，先识别关键靶点，然后有针对性地设计干预措施。这种从机制到药物的研发路径，可能大幅提高药物研发的成功率和效率，为应对未来可能出现的新病毒威胁提供更强大的工具。