衰老引起的免疫功能减退，是老年人面临的一大健康威胁。这不仅导致老年人更容易受到流感、带状疱疹等感染性疾病的侵袭，还使得疫苗接种后的保护效果大打折扣，同时癌症的发病风险也显著增加。
2025年12月17日，美国布罗德研究所（Broad Institute）张锋团队在顶级期刊《自然》（Nature）发表了一项极具创新性的研究。他们没有试图修复已经萎缩的免疫器官胸腺，而是另辟蹊径，利用 mRNA 技术将肝脏暂时转化为一个能够分泌关键免疫发育因子的场所。
（来源：Nature）
通过让肝脏细胞合成并分泌特定的蛋白，研究人员成功在老年小鼠体内重建了类似于年轻胸腺的微环境。这一干预措施显著恢复了 T 细胞的数量和功能，不仅将老年小鼠对疫苗的免疫应答提升至年轻水平，更在极难治疗的黑色素瘤模型中，使 40% 的老年小鼠实现了肿瘤的完全消退。
这一发现表明，衰老的免疫系统并非不可逆转，只要提供正确的信号环境，老化的免疫细胞依然能够被重新激活。
T 细胞是人体免疫系统中对抗病毒和肿瘤的核心力量。它们根据功能不同，分为负责直接杀伤的效应 T 细胞和负责指挥协调的辅助 T 细胞。
然而，T 细胞的发育和成熟高度依赖于胸腺（Thymus）。胸腺是人体衰老速度最快的器官之一，从青春期开始，其功能性的上皮细胞网络就逐渐退化，并被脂肪组织取代。
胸腺功能的衰退导致了一个严重后果：新的初始 T 细胞（Naive T cells）输出量急剧下降。虽然老年人的血液中仍存有大量 T 细胞，但它们多为记忆 T 细胞。这些记忆 T 细胞虽然能通过自我增殖维持数量，但它们的受体多样性有限，主要针对的是既往接触过的病原体。一旦面对全新的威胁，例如变异的新冠病毒或新出现的肿瘤抗原，老年机体往往缺乏能够识别这些新抗原的初始 T 细胞。
缺乏足够多样的初始 T 细胞储备来识别新抗原，这就是为什么老年人在面对新发传染病或癌症时表现更为脆弱，也是疫苗在老年群体中保护效力下降的核心原因。
既然受损的胸腺难以在原位修复，研究团队提出了一个新思路：是否可以在体内寻找其他器官来替代行使分泌免疫因子的功能？肝脏因其强大的蛋白合成能力、丰富的血流供应以及独特的免疫耐受环境，成为了理想的候选器官。
为了验证这一设想，研究人员首先需要确定年轻胸腺为 T 细胞发育提供了哪些关键信号。通过对年轻与年老小鼠的单细胞测序和空间转录组学对比分析，他们锁定了三种随年龄增长显著下降、且对 T 细胞发育至关重要的信号分子：
DLL1：Notch 信号通路的配体，对 T 细胞谱系的定型至关重要；
FLT3-L：促进造血祖细胞和树突状细胞扩增的生长因子；
IL-7：维持淋巴细胞存活和增殖的必须因子。
研究团队将编码这三种蛋白的 mRNA 封装在脂质纳米颗粒（LNP）中，并通过静脉注射到小鼠体内。这些 LNP 能特异性地靶向肝脏，使肝细胞摄取 mRNA 并开始合成这三种免疫因子，从而在体内构建一个临时的免疫发育支持环境。
实验结果令人振奋。在相当于人类 60 多岁的老年小鼠模型中，经过 28 天的治疗：
T 细胞库重建：外周血和脾脏中，年轻的初始 T 细胞数量显著回升，甚至骨髓中的淋巴祖细胞（CLP）数量也得到了恢复。
疫苗响应增强：在接种疫苗后，治疗组老年小鼠产生的抗原特异性 T 细胞数量是未治疗组的 2倍，其扩增能力和功能与年轻小鼠相当。
抗肿瘤能力提升：在对免疫治疗通常不敏感的 B16 黑色素瘤模型中，联合使用抗 PD-L1 疗法后，40% 的老年小鼠实现了肿瘤的完全消退，并获得了长期生存。
安全性评估显示，这种 mRNA 疗法未引发全身性炎症（如细胞因子风暴）或自身免疫性疾病，且治疗效果在停药后可逆，具有良好的临床转化潜力。
这项研究的核心意义在于验证了异位免疫壁龛（Ectopic Immune Niche）的概念。
它证明了人体免疫系统的维持和再生并不完全局限于特定的解剖结构（如胸腺）。通过在肝脏异位表达关键的微环境信号，完全可以代偿受损胸腺的功能，从而系统性地提升免疫力。
这也提示我们，免疫系统的衰老很大程度上源于微环境信号的缺失，而非免疫细胞本身功能的永久性丧失。一旦补充了正确的环境信号，衰老的免疫系统仍具有显著的可塑性和恢复能力。
未来，这项技术有望成为一种新型的免疫调节疗法。例如，在流感季节来临前，或在进行癌症免疫治疗时，可以通过短期的 mRNA 治疗来增强老年患者的免疫系统基础状态，从而提高疫苗接种的效果或突破免疫治疗的耐药瓶颈。
尽管目前该研究仍处于动物实验阶段，距离临床应用还需解决给药频率、长期安全性等问题，但它为抗衰老医学和免疫治疗提供了一个极具前景的全新方向。通过重塑体内的免疫信号环境，我们或许能够找到对抗衰老、延长健康寿命的新钥匙。
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