阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是痴呆最常见的病因，其特征性的神经病理改变——淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结在人群中的真实患病率一直是未解之谜。
近期发表在《自然》（Nature）杂志上的一项挪威大型人群研究，通过分析11,486名58岁及以上参与者的血液样本，使用血浆磷酸化tau蛋白217（plasma phosphorylated tau at threonine 217, pTau217）作为生物标志物，首次在超大规模人群中评估了阿尔茨海默病神经病理改变（Alzheimer's disease neuropathological changes, ADNCs）的患病率。
（来源：Nature）
研究发现，70岁及以上人群中33.4%存在ADNCs，患病率随年龄显著增加，从58-69.9岁的不足8%上升至90岁以上的65.2%。该研究为疾病诊断、治疗决策和医疗资源规划提供了关键的流行病学数据。
阿尔茨海默病的确诊依赖于检测脑内淀粉样β蛋白（Aβ）斑块沉积和神经原纤维tau蛋白缠结这两种特征性神经病理改变。
然而，传统的诊断方法，比如脑脊液分析和分子正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）均存在显著局限性。脑脊液采集需要腰椎穿刺这一侵入性操作，患者接受度低；PET扫描则面临成本高昂、设备稀缺的问题。
这些技术障碍严重制约了在大规模人群中评估AD病理的可行性，导致现有流行病学数据主要来自小样本、选择性偏倚的临床队列研究。
随着抗淀粉样蛋白免疫疗法等疾病修饰疗法（disease-modifying therapies, DMT）的问世，准确掌握AD病理的人群患病率变得尤为迫切。只有明确了多少人存在AD病理、多少人符合治疗条件，医疗系统才能合理预测未来的医疗需求和相关成本。
一项近期文献综述估计，全球50岁及以上人群中ADNCs的总体患病率约为22%，但该数据多基于富集性研究，可能与真实人群情况存在偏差。
血液生物标志物的兴起为破解这一难题带来了曙光。特别是血浆pTau217，作为一种在特定位点（苏氨酸217）被磷酸化的tau蛋白，已被证实对ADNCs具有高度准确性。
与传统方法相比，血液检测具有微创、成本相对较低、易于在大规模人群中推广的优势。2024年，美国阿尔茨海默病协会正式认可pTau217作为AD诊断工具，相关检测已在美国和欧洲获得批准。然而，在此之前，pTau217尚未被应用于大型社区人群研究，其在真实世界中的流行病学价值有待验证。
为填补这一空白,研究团队利用了挪威特伦德拉格健康（Trøndelag Health, HUNT）研究的数据资源。HUNT研究始于1984年，已累计收集25万挪威人的健康数据和生物样本，其参与率和代表性在同类研究中首屈一指。
本次研究纳入了11,486名58岁及以上的参与者血液样本，其中70岁及以上的8,949人还接受了标准化的认知评估和诊断。研究采用血浆pTau217浓度≥0.63皮克/毫升（pg/mL）作为ADNCs阳性的判定标准。
研究揭示了ADNCs患病率随年龄的阶梯式递增规律。在58-69.9岁年龄段，患病率低于8%；到70岁及以上人群，这一比例跃升至33.4%；而在90岁以上的高龄老人中，患病率高达65.2%。这种趋势在每个认知状态亚组中均有体现，表明年龄是ADNCs最重要的危险因素。
更细致的分析显示，70岁以上人群中约10%处于临床前期（认知正常但已有病理改变），10.4%为前驱期（轻度认知障碍合并病理改变），9.8%已发展为AD痴呆。
这项检测还帮助厘清了痴呆的真正病因：约60%的痴呆患者确实由AD驱动，而近20%的患者pTau217呈阴性，提示其认知障碍可能源于血管病变或其他神经退行性疾病。
更值得关注的是，即便是认知功能正常的老年人，也有近四分之一检测出脑内病理改变，他们正处于疾病的隐匿阶段，未来认知衰退的风险显著升高。
遗传和教育因素在疾病风险中扮演重要角色。携带阿尔茨海默病高危基因*APOE* ε4的人群患病率显著升高，携带两个高危等位基因者患病率高达64.6%，几乎是无高危基因者（27.1%）的2.4倍。教育水平呈现明显的保护效应：受教育程度越高，患病风险越低，这一差异在高龄人群中尤为突出。性别方面，总体患病率无显著差异，但在80-89岁年龄段，男性略高于女性。
基于现行治疗标准，研究团队估算约10%的70岁以上人群符合疾病修饰疗法的治疗条件。这一数据为医疗系统预测未来治疗需求提供了重要参考。
这项研究最大的颠覆性在于重新校准了我们对AD患病率的认知。对比既往文献综述的数据，一个矛盾的现象浮现：高龄人群的AD痴呆比想象中更常见，而年轻人的临床前期AD却比预期少得多。
以85-89岁人群为例，本研究发现AD痴呆患病率高达25.2%，是文献综述报告（7.1%）的3.5倍；而70-74岁人群的临床前期AD患病率仅为约8%，远低于文献综述估计的22%。
这种差异源于既往研究的样本偏倚。文献综述纳入的研究多依赖诊所招募或志愿者参与，容易吸引有家族史、担心自身风险的认知健康人群，却往往忽略了高龄痴呆患者。相比之下，HUNT研究覆盖真实社区人群，51.1%的参与率在同类研究中极为罕见，因此更能反映疾病的真实分布。这提醒我们：流行病学数据的准确性，很大程度上取决于研究对象是否真正代表普通人群。
教育对大脑的保护作用在本研究中再次得到印证。受教育程度越低，患病率越高，这一关联在高龄人群中尤为突出。
宾夕法尼亚大学阿尔茨海默病专家约翰·卡拉威什（Jason Karlawish）一针见血地指出："这真的关乎教育，以及你一生中如何使用大脑。"教育可能通过构建认知储备——一种大脑抵御病理损伤的能力——来延缓认知衰退的发生。
挪威的独特优势让这一发现更具说服力。该国拥有完善的社会福利和全民医疗保障，在很大程度上排除了经济因素的干扰，使教育本身的保护效应更加清晰可见。不过研究者也坦言，生活方式因素如吸烟、运动和饮酒习惯等未被充分评估，这些因素可能同样影响疾病风险。
从临床角度看，这项血液检测为精准诊断打开了新窗口。对于已出现认知问题的患者，pTau217能帮助医生明确病因，是AD还是血管性痴呆、路易体痴呆等其他疾病，从而避免不必要的治疗。对于认知正常但检测阳性的人群，早期监测和干预成为可能，这为未来的预防性治疗奠定了基础。
不过，这项检测也并非完美无缺。在70-74岁的年轻老年人中，检测阳性者约有40%实际并无AD病理，而在90岁以上人群中，这一比例降至不足8%。这意味着检测的准确性随年龄和患病率而变化。
巴黎脑研究所的尼古拉·维兰（Nicolas Villain）还指出，研究采用的高阈值可能遗漏了处于病理早期的个体，如果降低阈值，患病率估计会显著上升。因此，部分专家认为，血液检测结果仍需结合临床表现综合判断，不能单独作为诊断依据。
这项研究也存在一些局限：健康状况依赖自我报告，准确性有限；研究对象主要为挪威白人，结论是否适用于其他族裔尚待验证；横断面设计只能反映当下状态，无法评估终生累积风险。
展望未来，研究团队提出了多个值得探索的方向：生活方式因素（如吸烟、睡眠、运动）如何影响pTau217水平？长期追踪能否揭示生物标志物变化与认知衰退的动态关系？不同族裔、不同医疗体系下，这项检测的表现是否一致？这些问题的答案，将进一步完善血液检测在AD诊断中的应用。
这项覆盖万余人的挪威研究，展示了血液检测如何改写我们对阿尔茨海默病的认知。一滴血，不仅揭示了超过三分之一70岁以上老人存在脑病理改变的现实，更颠覆了既往对不同年龄段患病率的估计——高龄痴呆比想象中普遍，年轻人的隐匿病理却没有预期那么多。此外，教育的保护作用再次得到确认，提醒我们终身学习和认知活动的重要价值。
从依赖腰椎穿刺和昂贵扫描，到仅需一管血液，诊断技术的飞跃正在让AD的早期识别变得触手可及。这不仅帮助医生精准区分痴呆病因、优化治疗方案，也为公共卫生部门预测医疗需求提供了数据基础。随着这项技术在更多人群中的推广和完善，阿尔茨海默病的早期诊断和精准干预时代已经到来。
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